ワイルコーネル医科大の研究グループが、βサラセミア症と鎌状赤血球貧血とを遺伝子治療するための新規的な方法のデザインを完成させた。更に、治療前に各患者の治療応答を予め予測する診断方法も、このチームは開発しているのだ。2012年3月27日付けのPLoS ONE誌に発表された研究成果によると、重篤な赤血球不全症に関連する疾病に対して、新しい治療戦略を提供するものだ。
「この遺伝子治療技術は多くの患者を治療できる可能性を秘めています。特筆すべきは、ほんの僅かな血液サンプルがあれば、予め患者をスクリーニングして治療応答の予測を診断することも出来るのです。」と、ワイルコーネル医科大遺伝准教授で、この研究を主宰するステファノ・リベラ博士は語る。3カ国から集まった17人の研究チームを率いる同博士の説明では、ベータグロビン正常遺伝子の疾患細胞への導入と、正常ヘモグロビンの産生の増加との関連性を証明する初めての試みであり、これがうまくいくかどうかが、長い間に渡る赤血球不全症治療の課題であったのだ。これまでのところ遺伝子治療は、βサラセミア症患者に対してフランスで1例行なわれているだけだが、リベラ博士の研究グループは本方法の方がより顕著な効果が得られると期待している。鎌状赤血球症患者が、この遺伝子治療の治験を受けたケースはまだ報告されていない。βサラセミア症は遺伝性疾患であり、ベータグロビン遺伝子の異常に起因する。この遺伝子は、赤血球に含まれるヘモグロビンタンパクの重要な部分を形成するもので、ヘモグロビンは生命活動に必要な酸素を全身に運ぶのが役割である。
リベラ博士のチームが開発した遺伝子導入技術は、導入されたベータグロビン遺伝子の活性が維持されるので、より治療効果があるベータグロビンタンパクを供給することが出来るのだ。「サラセミアの不全は、赤血球内においてベータグロビンタンパクが産生されないことが要因ですから、この方法は大変重要なのです。」とリベラ博士は語る。この技術が成功したのは、レンチウイルスベクターを用いて”アンキリン・インシュレーター”を釣り上げ、ベータグロビン遺伝子に導入する方法を開発したからである。遺伝子導入の際に、このベクターは患者から採取された骨髄幹細胞に挿入され、骨髄移植によって患者の体内に戻される仕組みである。次いで、幹細胞は正常なベータグロビンタンパクとヘモグロビンの産生を開始するのである。
このアンキリン・インシュレーターは二つの特長がある。一つ目は、正常ベータグロビン遺伝子の送達を保護する機能である。「多くの遺伝子治療においては、患者のターゲット細胞に導入される治療遺伝子周りの環境は、ほとんどコントロールされていません。導入される遺伝子は患者のターゲットゲノムにランダムに導入されますが、導入される箇所は全てが同様ではないので、どの箇所に導入されるかが、大変重要になってくるのです。」とリベラ博士は説明する。例えば、治療遺伝子が、通常であればサイレンスであり発現が生じないゲノムの箇所に、導入されてしまうことも考えられるのだ。「アンキリン・インシュレーターの役割は、導入される遺伝子が、ゲノムのどの箇所に出会ったとしても、その遺伝子が導入されるべき箇所を見つけ出すことなのです。」とリベラ博士は説明する。
同博士が付け加えて強調するのは、使用するベクターには小さなインシュレーターが導入されており、βサラセミア症の遺伝子治療を受けたフランスの患者のケースに発生したような副作用が、排除できるであろうということだ。研究チームは更に、このインシュレーターが、赤血球を生成する工程におけるベータグロビン遺伝子の転写効率を、増加させる機能があることも実証している。「私たちが明らかにしたのは、赤血球の生成が開始される前に遺伝子は細胞内に導入されて、赤血球の生成が開始された後にベータグロビン遺伝子が活性化されるということです。そしてその工程にインシュレーターが存在すれば、その効率は更に増加されるという事なのです。そしてより治療効果のあるタンパクの産生が、赤血球内で行なわれるのです。」
更に、βサラセミアの変異の様子によって、インシュレーターの効果が変わる事が明らかになり、これが、予め患者の治療応答を診断できることにつながるのである。患者のβサラセミアサンプルについて、典型的な2つのタイプ、即ち、ベータグロビンを全く産生しない”ベータゼロ”（このケースでは一生輸血を受け続けねばならない）、とある程度のヘモグロビン量がある”ベータプラス”とから成る、19ケースについての検討が実施された。その結果、平均して、ベータゼロ細胞に導入されたベクターの1コピーが、正常成人のヘモグロビン量の55%を産生することが判明した。治療措置後のベータプラス細胞では、正常値と変わらない産生量となり、疾患の治癒が観察された。
「βサラセミアの変異には多くのパターンがあるので、他の治療法よりも遺伝子治療のほうが向いている患者のケースが、必ず存在します。そして、この遺伝子治療の成功は、ヘモグロビンを産生する特異的なベクターの機能に掛かっているのです。これは患者の血液を極少量頂いて事前に検査をした結果なのですが、大変役に立つのです。」とリベラ博士は語る。「但し、これが鎌状赤血球症の場合は事情が全く異なるのです。」と、リベラ博士は続ける。ヘモグロビンタンパクの産生量は正常であるが、「正常」ではないのだ。つまり、赤血球の形状が鎌のようになっており、機能が異常であるのだ。
「鎌状赤血球症の遺伝子治療で注意すべき点は、正常と鎌状赤血球の総産生量が、一定以上増加しないようにすることなのです。そうでないと、別の問題が発生します。」と同博士は言う。鎌状赤血球症の患者から採取した8標本を検討した結果、正常なベータグロビン遺伝子にアンキリン・インシュレーターが結合すれば、正常ベータグロビンタンパクの産生量は増加し、一方、鎌状化に関与するタンパクの産生量は減少するのである。「タンパクの総生産量は同じであることが、重要な事なのです。」と、ワイルコーネル医科大小児科研究員であり、本論文の主筆である、ローラ・ブレダ博士は語る。
研究者たちが口を揃えて指摘する事は、この研究成果の優れた点は、広範な医学分野に適用できることなのである。つまり、遺伝子調節や遺伝子導入、そして遺伝子治療の治験など幅が広い。「本研究は、遺伝子治療の分野でこれまでは発表されてきた研究を基盤として、新たな次元の展開を約束するものなのです。」とリベラ博士は結ぶ。
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