長年、研究者は、主要精神障害がニューロン同士をつなぐシナプスの遺伝的な原因による障害ではないかと考えていた。しかし、最近、National Institutes of Health (NIH) などの機関の援助を受けた研究チームが患者の細胞を使った研究を行い、特定遺伝子のごくまれな突然変異によって、シナプス接続に関わるいくつもの遺伝子のオン・オフが混乱させられることを実証した。
NIHのNational Institute of Mental Health (NIMH) から研究資金を受けた、Johns Hopkins University, BaltimoreのHongjun Song, Ph.D.は、｢この研究結果は、複雑な精神疾患の患者の脳内で遺伝的なリスク、脳発育異常、シナプス機能障害が脳の神経回路を損なう仕組みを細胞レベルで明らかにした｣と述べている。Dr. Songとアメリカ、中国、日本の大学の共同研究者の研究論文が2014年8月17日付Nature誌に掲載されている。NIMHのdirector、Thomas R. Insel, M.D.は、｢この研究のアプローチの仕方は、脳発育と遺伝的手がかりを結ぶモデル・ケースになる｣と述べている。
統合失調症などほとんどの主要精神障害は、複数の遺伝子と環境的要因の複雑な相互作用によって引き起こされると考えられている。しかし、単一の家族の間で遺伝している単一疾患関連遺伝子のまれな症例を研究することで発見の糸口を早くつかむこともできる。何十年も前、研究チームは、あるスコットランド氏族の間に高率で出現する統合失調症と、しばしば遺伝的に重なり合って現れるその他の精神障害を調べ、それがDISC1 (Disrupted In Schizophrenia-1) と呼ばれる遺伝子の突然変異に由来することを突き止めた。
しかし、これまでのところ、DISC1の突然変異の細胞効果として知られているのはほとんどがげっ歯類の脳の研究によるものだ。人間のニューロンがDISC1の突然変異でどのように影響を受けるかを調べるため、Dr. Songの研究チームは、人工多能性幹細胞 (iPSCs) を使った｢ペトリ皿での疾患再現｣技法を採用した。まず患者の皮膚細胞を人工的に幹細胞に戻した。幹細胞は成体を形成する全ての細胞に特殊化する細胞であり、生命体の発育になくてはならない役割を担っている。
この研究では、人工的に幹細胞に戻された細胞を今度はニューロンに特殊化させる。こうすることで、ペトリ皿の中でこのニューロンが発達し、相互に作用する様子を調べることが可能になるし、たとえば患者の遺伝子の突然変異がシナプスを損なう仕組みを正確に突き止めることができる。
Dr. Songと同僚研究者は、DISC1関連の統合失調症や遺伝的な精神障害を患っているアメリカの一家族の構成員4人から採取した細胞を使ったiPSCで研究した。(画像はiPSCsから成長したニューロンを示すだけであり、この研究とは無関係)。実験の結果、非常に特徴的なのはiPSCから特殊化したニューロンは一般的に精神病者の前脳領域に見られるタイプであり、同じ家族でDISC1の突然変異があった構成員と突然変異のない構成員を比較した場合、突然変異のある構成員では突然変異のない構成員に比べてDISC1遺伝子が生成するタンパク質の発現が80%少なかった。このような突然変異ニューロンはシナプスを通して他のニューロンと通信する細胞機構に欠損のあることが判明した。
研究チームは、この欠損の原因を、シナプス伝達、脳発達、シナプスが接合しているニューロンの突起などに関わる遺伝子の発現のミスと突き止めた。このような発現異常の遺伝子には、これまでに統合失調症、双極性障害、抑鬱症その他の主要な精神障害に関わりがあると判断された89種類も含まれている。研究チームは、｢精神障害に関係するいくつもの遺伝子の発現を調節するハブとしてのDISC1の役割はこれまで十分に理解されていなかっただけにこの結果は驚くべきことだ｣と述べている。
しかし、研究チームが実験的に正常なiPSCニューロンのDISC1を遺伝子組換え技術で人工的に突然変異させ、シナプス欠損をつくりだし、また逆にDISC1が突然変異したiPSCニューロンに遺伝子組換え技術で完全に機能するDISC1遺伝子を植え込むことでシナプス欠損を治すことができたため、結果は決定的になった。これで、DISC1の突然変異が現実にシナプス欠損の原因であると確定した。この研究結果は、遺伝リスク、神経発達異常、シナプス機能障害などを伴う主な精神障害に共通する疾患メカニズムを示している。研究チームは、｢このアプローチは、シナプス欠損を治す治療法を開発し、試験することも可能だということを示しているのではないか｣と結んでいる。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください: Stem-Cell-Based “Disease in a Dish” Studies Add to Evidence That Major Mental Illnesses Are Based on Faulty Neural Wiring
