Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvaniaの科学者たちは、CAR T細胞療法を使用して、ほぼすべての血液がんを治療するための新しい戦略を示しています。この治療法は、現在五つの血液がんのサブタイプに対して承認されています。最新の研究では、研究者たちは、ほとんどの血液細胞に存在し、ほとんどすべての血液がん細胞にも見られる表面マーカー、CD45をターゲットにした工学的に改変されたCAR T細胞を使用しました。しかし、CD45は健康な血液細胞にも見られるため、研究チームは、CD45への攻撃が健康な血液細胞数の低下を引き起こし、命を脅かす可能性のある副作用を伴う問題を克服するための新しい方法として、CRISPRベース編集を使用して「エピトープ編集」という手法を開発しました。これは、CAR T細胞がそれを認識しないように、CD45分子の一部をわずかに変更するものであり、それでも血液免疫システム内で正常に機能できます。
この研究は、2023年8月31日にScience Translational Medicineで公開され、「Epitope Base Editing CD45 in Hematopoietic Cells Enables Universal Blood Cancer Immune Therapy（造血細胞におけるCD45のエピトープベース編集による普遍的な血液がん免疫療法の実現）」と題されています。
「これまで、すべての形態の血液および骨髄がんに対するターゲットとなる細胞療法アプローチを作成するためのツールを持っていませんでした」と、上級対応著者のサール・ギル博士（Saar Gill, MD, PhD）は述べています。彼はHematology-Oncologyの准教授でもあります。「私たちは、がん細胞と健康な細胞の両方に見られる表面マーカーをターゲットにする能力の欠如という、免疫療法の大きな問題を解決する新しいソリューションを作成することに興奮しています。」
現在利用可能な血液がんの細胞ベースの免疫療法は、そのターゲット抗原に基づいて狭い範囲の悪性腫瘍に対して働くように設計されています。例えば、カール・ジューン博士（Carl June, MD）によってPennで開発された最初のCAR T細胞療法は、B細胞上のCD19というタンパク質マーカーをターゲットにし、B細胞リンパ腫および白血病を治療します。現在、血液がんを治療するために承認されている6つのCAR T細胞療法のうち4つはCD19をターゲットにしています。残りの2つは、多発性骨髄腫を治療するためにBCMAタンパク質マーカーをターゲットにしています。CAR T細胞療法は非常に成功していますが、Pennの研究者や世界中の研究者たちは、それをさらに多くの患者にとってさらに効果的にするための作業を続けています。
「現在のCAR T細胞療法のアプローチの欠点の一つは、そのがんのタイプのターゲットに基づいて各治療法を個別に開発しなければならないことです」と、研究の共同上級著者であり、PennのCenter for Cellular Immunotherapiesを指導するジューン博士は述べています。「この研究は、すべての血液がんにCAR T細胞療法を拡大する可能性のあるより普遍的なアプローチのための基盤を築いています。」
CD45はほぼすべての血液細胞に見られるため、そして通常、血液がん細胞に高く発現するため、すべてのCD45を持つ細胞を除去する治療法は、患者を赤血球、血小板、血漿、そして新しい血液細胞を生成する骨髄ベースの幹細胞などの血液細胞なしで残してしまいます。さらに、T細胞は血液細胞であり、通常CD45を発現するため、CD45をターゲットにしたCAR T細胞は、それらを患者に注入する前に互いに殺してしまいます。
このチームは、以前の作業を基にして、この挑戦を克服するためにCRISPRベース編集を使用して新しい戦略を開発しました。これは、CAR T細胞と血液幹細胞の両方を遺伝子改変して、CAR T細胞がCD45分子に結合する「エピトープ」と呼ばれるCD45構造の小さな部分を変更することを含みます。変更されたバージョンのCD45はまだ機能しますが、通常のCD45とは異なり、抗-CD45 CAR T細胞がそれを認識して攻撃することはありません。
「これは基本的に、CAR T細胞療法とペアになった血液幹細胞移植です」と、リード著者のニルス・ウェルハウゼン氏（Nils Wellhausen）は述べています。彼は薬理学の大学院生であり、ギル博士とジューン博士の研究室の一員でもあります。「考え方としては、エンジニアリングされた細胞が注入されると、CAR T細胞は通常のCD45を持つがん細胞を殺しますが、互いに殺したり、新しくエンジニアリングされた血液幹細胞を殺すことはありません。これにより、エンジニアリングされた血液幹細胞は新しい血液細胞の生成を開始することができます。」
この戦略は、新しい血液細胞を生成する幹細胞を置き換える結果として、骨髄移植の前に患者に与えられる免疫系を抑制する化学療法のより穏やかな形態としての使用も持っています。
研究者たちは、細胞培養およびマウスモデルでの広範な実験セットでこの戦略をテストしました。新しいアプローチが、抗-CD45 CAR T細胞が互いに攻撃することや幹細胞を攻撃することを防ぐだけでなく、血液細胞がんの迅速な破壊を可能にすることを示しました。あるテストでは、抗-CD45 CAR T細胞は、注入から3週間以内に白血病細胞を除去し、2か月以上後にも白血病細胞を殺すことができる状態で存在していました。
さらなる毒性研究と追加のモデリング研究が現在進行中であり、フェーズI臨床試験に進む前に新しい薬の調査申請が必要です。
