宅配便を受け取る際、配達員があなたに知らせずに玄関先に置いて行った場合、その存在に気づかないことがあります。細胞が栄養を補給する際も同様の状況にあります。細胞壁の外にある栄養素の存在を感知するメカニズムによって、トランスポーター蛋白質が栄養を細胞内に運ぶ必要があります。これまでに特定された数少ない栄養素センシングメカニズムは、人間の健康に大きな影響を与えてきました。特にコレステロールの栄養素センシングメカニズムの発見は、命を救うスタチン薬の開発（およびノーベル賞の受賞）につながりました。これらの発見は、細胞全体が栄養素をどのように検出するかに焦点を当ててきました。しかし、人間の細胞内には自己完結型の、膜によって囲まれたオルガネラが存在し、それらは重要な機能を遂行するために燃料を必要としています。それでは、これらのオルガネラも独自の栄養素センサーを持っている可能性があるのでしょうか？
2023年11月2日にScience誌に掲載された新しい論文で、ロックフェラー大学の代謝調節および遺伝学研究所のキヴァンチ・ビルソイ博士（Kıvanç Birsoy, PhD）と彼の同僚たちは、オルガネラに対する最初のセンサーを発見しました。具体的には、細胞のエネルギー中心であるミトコンドリアのセンサーです。このセンサーは、酸化還元反応を抑制し、適切な鉄レベルを維持する上で重要な役割を果たす、抗酸化物質グルタチオンをミトコンドリア内に運び込む蛋白質の一部です。
「これは非常に実りある発見になると信じています。栄養素センシングについて研究されるたびに、我々は生物学について多くを学び、多くの薬がその結果として開発されてきました。」とビルソイ博士は述べています。
このScience誌の論文は、「ミトコンドリアグルタチオン恒常性の自己調節制御」（Autoregulatory Control of Mitochondrial Glutathione Homeostasis）と題されています。
抗酸化力
グルタチオンは、体全体で生成される抗酸化物質で、不安定な酸素分子であるフリーラジカルを中和することを含む多くの重要な役割を果たしています。フリーラジカルは、放置されるとDNAや細胞に損傷を与えます。また、グルタチオンは細胞損傷の修復や細胞増殖の調節にも関与し、その喪失は加齢、神経変性、がんと関連しています。その結果、グルタチオンのサプリメントは、ウェルネスへの一般的なアプローチとして、ますます人気を集めています。
特にミトコンドリアではグルタチオンが豊富に存在し、それなしでは機能することができません。「呼吸器官として、ミトコンドリアはエネルギーを生産します」とビルソイ博士は指摘します。「しかし、ミトコンドリアは酸化ストレスの多くの源でもあります」。これはがん、糖尿病、代謝障害、心臓病や肺疾患などに関連しています。ミトコンドリア内のグルタチオンレベルが正確に維持されなければ、すべてのシステムが崩壊します。私たちの生存にはグルタチオンが不可欠です。
しかし、グルタチオンが実際にミトコンドリアにどのように入るかは、2021年まで不明でした。そのとき、ビルソイ博士と彼のチームは、トランスポーター蛋白質SLC25A39がグルタチオンを運ぶことを発見しました。また、この蛋白質はグルタチオンの量も調節するようでした。「抗酸化物質が少ないときはSLC25A39のレベルが上昇し、抗酸化物質のレベルが高いときはトランスポートレベルが下がります」とビルソイ博士は言います。
この発見は、ミトコンドリアが何らかの方法でこれらの変動するレベルを検出し、調整する能力を持っていることを強く示唆しています。「どうやらミトコンドリアは、抗酸化物質の量を把握し、その量に応じて内部に取り込む抗酸化物質の量を調節することができるようです」と彼は述べています。
独立したドメイン
ミトコンドリアがこれをどのように行うかを解明するために、研究者たちは生化学的研究、計算方法、遺伝的スクリーニングの組み合わせを使用して、「SLC25A39はセンサーであり、同時にトランスポーターでもある。この蛋白質には、2つの完全に独立したドメインがあります。一つのドメインがグルタチオンを感知し、もう一つがそれを輸送します。」とビルソイ博士は説明します。
この蛋白質の独特な構造がその能力を説明しているかもしれません。彼の研究室の大学院生であり、この研究の第一著者であるユヤン・リュウ氏（Yuyang Liu）が、AlphaFold蛋白質構造データベースでSLC25A39の構造を他のSLCファミリーのトランスポーターと比較したとき、彼はこの蛋白質に独特の追加ループを発見しました。このループを蛋白質から取り除いたところ、そのトランスポーター能力は維持されましたが、グルタチオンを感知する能力を失いました。「この興味深いループの発見が、後にセンシングメカニズムの理解につながりました」とビルソイ博士は言います。
鉄の労働者
この研究はまた、グルタチオンが鉄の「シャペロン」として機能するという理論を支持しています。鉄は細胞内のほぼすべての機能に必要ですが、「鉄は地球上で最も豊富な金属であるだけでなく、私たちの細胞内でも最も豊富な金属です」とビルソイ博士は述べています。しかし、グルタチオンが鉄を制御していない場合、鉄は非常に酸化性であり、細胞内で酸化ストレスを引き起こし、損傷を与えます。「グルタチオンと鉄の比率を維持することが非常に重要だと考えています。なぜなら、グルタチオンが少なすぎると鉄は非常に反応性が高くなり、グルタチオンが多すぎると鉄は利用できなくなるからです。」このグループの実験により、SLC25A39はその表面にグルタチオンセンシングメカニズムの一部として、独特の鉄のサインを持っていることが明らかになりました。
研究者らはSLC25A39のパッケージ配達システムがどのように機能するかを知ることで、それを操作する実験を行うことができます。「この特定のトランスポーター蛋白質は、いくつかのがんのグループで発現が上昇しています。人々は全体的なグルタチオンレベルを変えることを試みてきましたが、今ではミトコンドリア内のみでそれを変える方法があります。このような標的治療は、体全体のグルタチオンレベルを変更することに伴う副作用の数を減らす可能性があります。この新たな理解を活用した多くの翻訳的成果が想像できます。」とビルソイ博士は述べています。
