朝、関節のこわばりでベッドから起き上がるのも一苦労。そんな関節リウマチの患者さんにとって、病院での検査や研究への参加は大きな負担です。この深刻な問題が、世界で1800万人以上が苦しむこの自己免疫疾患の謎を、さらに深いものにしてきました。この状況を誰よりも理解しているのが、ロックフェラー大学の医師科学者、ダナ・オレンジ博士（Dana Orange, MD）です。
彼女は、患者さんが抱える身体的な制約が研究の障壁となっていることに気づき、自宅で簡単にできる指先穿刺によるRNAシーケンシング検査を開発しました。この画期的な手法を用いて、なぜ多くの患者さんで一般的な治療薬が効かないのか、そして意外にも「お口の健康」がこの病気とどう結びついているのかなど、数々の重要な発見を成し遂げてきました。彼女の研究は、症状の悪化を予測し、より精密な治療標的を見つけ、症状が現れる前からの効果的な介入を可能にするかもしれません。彼女の研究が拓く関節リウマチ治療の未来について、お話を伺いました。
関節リウマチの原因は何ですか？
遺伝的要因と環境要因が混ざり合っています。リスクの約30%は遺伝的要因と推定されており、関連する遺伝子のほとんどは、免疫系が自己の組織をどのように認識し、反応するかに関わっています。したがって、より大きなカテゴリーは環境要因です。特定の引き金との直接的な関連を示すことはまだできていませんが、疫学研究では、吸入される毒素が最大の環境リスク要因であり、中でも喫煙が最も確立された関連性を持っています。大気汚染、石炭の粉塵、シリカ粒子への曝露も同様によく見られます。これは、免疫系への最初の攻撃が、口や肺の粘膜バリアで起こることを示唆しています。
最も影響を受けるのはどのような人々ですか？
閉経前の年代では、症例の約70%を女性が占め、男女比は4対1ですが、閉経後の年代では2対1になります。このことは、この差に何らかのホルモン的な要素が関わっていることを私に示唆しています。私の研究グループは、現在この性差を解明しているところです。
関節リウマチの研究で最も厄介な課題は何ですか？
「フレア」（訳注：腫れや痛みといった症状の急な悪化）を理解し、予測することです。フレアは徐々に現れる傾向がありますが、その期間は人によって異なります。数日で展開することもあれば、数週間かかることもあります。
私が在宅検査を設計した理由の一つは、フレアに先立つ、そしてフレア中の分子レベルの変化を探るためでした。私たちは登録者から何百ものサンプルを得て、その中にはフレア中のものも、そうでないものもありました。それによって遺伝子発現を比較することができたのです。
何を発見しましたか？
フレアの1〜2週間前に、非常に顕著な遺伝子発現の変化を発見しました。これらの変化は、通常は組織構造を構築する細胞に関連していたため、非常に驚くべきことでした。血液中に組織の構造細胞が見つかるとは誰も予想しませんから！
これがきっかけとなり、私たちはB細胞と呼ばれる適応免疫細胞が活性化されていることを発見しました。それに続いて、私たちが前炎症性間葉系細胞と名付けた、予期せぬ構造細胞のグループが現れました。これらの細胞はフレアの1〜2週間前に血液中に蓄積し、最終的に血液から関節を覆う滑膜組織に移動して炎症を引き起こします。
PRIME細胞の存在はフレアの予測に使えますか？
非常に有望なバイオマーカーとなる可能性があります。そして、それは関節リウマチだけでなく、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、ループス、多発性硬化症など、症状が良くなったり悪くなったりを繰り返す他の疾患にも使用できる可能性があります。乾癬性関節炎や炎症性腸疾患の患者さんの血液中でも、PRIME細胞集団の増加が見られます。
ちなみに、この研究を通じて2つ目の重要な発見もしました。歯周病の患者さんの血液中には口腔内細菌が存在し、これが関節リウマチの炎症を引き起こすということです。
どのようにしてその知見を得たのですか？
皆さんが指先穿刺テストを行ったのは就寝直前、おそらく歯を磨く頃でした。そのため、歯磨きによって口腔内細菌が血中に入り、それが私たちのテストで検出されたのだと考えています。歯周病と関節リウマチの両方を持つ人々がRA治療からあまり痛みの緩和を得られないことは知られていましたが、その理由は誰にもわからなかったため、私たちは非常に興味を持ちました。詳しく調べてみると、口腔内細菌と関節炎で自己抗体の標的となるタンパク質が、アミノ酸において類似の変化を起こすことがわかり、これが免疫系に行動を起こすよう警告するのです。つまり、免疫系が細菌に遭遇すると攻撃を開始しますが、時間が経つにつれて、自己のタンパク質を攻撃するようになり、これが関節リウマチのフレアを引き起こすのです。これは本当に良いニュースでした。一部の患者さんにとっては、歯周病の治療を受けることがフレアの予防に役立つ可能性を示唆しているからです。
この発見は私の研究に新たな方向性を開きました。私は現在、英国のニューカッスル大学と協力し、血中に口腔内細菌を持つ患者さんが投薬を中止するとフレアを経験するという仮説を検証しています。また、フレアを起こす患者さんの血液でどのような変化が起こるか、そして持続的な寛解を予測できるベースラインのバイオマーカーがあるかどうかを調べるため、経時的な血液サンプルを調べています。
先生の研究は、RA患者の約20%が抗炎症薬から痛みの緩和を得られない理由も示していますね。
それもまた大きな驚きでした。手術で得られた組織サンプルを研究した結果、この一部の患者群は組織が全く炎症を起こしていませんでした。その代わり、彼らの関節組織の線維芽細胞が、痛みを感じる神経の成長を促進していたのです。ですから、抗炎症薬がこれらの患者さんを助けない理由がお分かりいただけるでしょう。しかも、これらの薬は年間7万ドル以上もかかることがあります！医師にとって、これらの患者さんは炎症を持つ患者さんと全く同じに見えるため、この理解は重要でした。関節は同じように腫れて圧痛がありますが、痛みの原因は全く異なるのです。
現在、私たちは関与する様々なタイプの感覚神経を研究し、痛みを軽減する可能性のある神経遮断薬の精密な標的となりうるものを特定しようとしています。複数の神経タイプがあり、関節が空間のどこにあるかを伝えたり、例えば怪我を警告したりする神経をブロックしたくはありません。
これらの患者さんに効くものはありますか？
ステロイドは効くことがありますが、ステロイドは免疫系に非常に多くの影響を与えるため、どの効果が作用に必要かわかっていません。そして、その理由を理解していないため、標準的なステロイドの投与量を決定することができていません。10人のリウマチ専門医に標準的な投与量は何かと尋ねれば、10通りの異なる答えが返ってくるでしょう。そこで私たちは、患者さんがステロイド治療で改善する際に何が変化するのかを突き止めようとしています。また、関節腔を満たす滑液中の特徴で治療反応を予測できるものがあるかどうかも調べています。
しかし、私たちはすべてのRA患者に適切な薬を適切な用量で届けるため、もっと努力しなければなりません。私の研究は、疾患プロセスの鍵となる部分をより良く理解するために、これらの滑膜組織サンプルの単一細胞RNAシーケンシングを行っている「加速医学パートナーシップ」に貢献しています。私たちはまた、炎症中に関節組織の神経支配がどのように変化し、それが局所細胞の遺伝子発現とどのように相関するかを調査しています。これは難しい課題です。なぜなら、関節を支配する末梢神経の細胞体と核は、関節から遠い脊椎の近くに位置し、生検サンプルには含まれないからです。そして、その細い糸のような末端は複雑な経路をたどり、組織学的切片で視覚化するのは困難です。そのため、私たちのグループはそれらをより良く視覚化する方法を開発しています。これらすべてが、痛みをコントロールするより良い方法の開発に役立つでしょう。
現在、他にどのような研究プロジェクトに取り組んでいますか？
RAの症状は一日の早い時間帯に悪化することがわかっているので、重い症状で目覚める患者さんで概日リズム（サーカディアンリズム）がどのように異なるかを研究しています。これまでのところ、朝の特定の白血球の活性化が、症状の重症度の悪化に関連している可能性があることがわかっています。
私たちの発見の多くは、変形性関節症のような関連疾患にも応用可能です。残念ながら、変形性膝関節症の痛みに対する利用可能な治療法はほとんどなく、その結果、成人がオピオイドに依存するようになるより一般的な理由の一つとなっています。そこで私たちは、オピオイド依存を終わらせるための取り組みであるNIH HEALイニシアチブから資金提供を受けているREJOINコンソーシアムと共に、神経と関節細胞が膝の痛みとどのように関連しているかを研究しています。これまでに、線維芽細胞と内皮細胞の活性化という点で、OAとRAの間に興味深い類似点を見出しました。
また、複合性局所疼痛症候群に関する別のプロジェクトも始めたばかりです。これは非常に重度の四肢の痛みを引き起こすため、患者さんは切断を要求します。私の病院では、外科医が月に一度ほどこれらの切断手術を行っています。これは本当に恐ろしい問題であり、私たちが習得したRNA技術、特に神経の三次元イメージングを用いて解明したいと願っています。RAと同様に、これらの消耗性疾患全体の治療に役立つ多くのことを学べると思っています。
薬物以外の介入についてはどうですか？FDAは最近、迷走神経に巻き付けるインプラントを承認し、自己免疫応答を抑制するようです。この方向に将来性は見えますか？
もちろんです。私たちは神経系が免疫系とどのように相互作用するかを理解する新しい時代に入っています。このインプラントのFDA承認は、この進歩を浮き彫りにしています。免疫応答を形成する神経経路を直接調節することで、これらのアプローチは薬物を超え、代わりに体自身の調節ネットワークを利用する全く新しいクラスの治療法を導入します。まだ初期段階ですが、その可能性は非常に大きく、私たちは何が可能になり始めるかをようやく見始めたばかりです。
写真：ダナ・オレンジ博士（Dana Orange, MD）
