はじめまして。バイオシス・テクノロジーズの中山登です。
もう中外製薬を退職して2年以上になりますが、未だに「ロシュ・中外の中山さん」とよく言われ、こちらの元の所属の方が皆さん良くご存知のようです。
さてこの度、このコーナーで「創薬よ何処へ」いうテーマでコラムを書くことになりました。
この題名を見て皆さんはこの人は何を考えているのかとお思いになる方もお有かと思います。
しかし、今の創薬は今までの低分子創薬から、今や中分子・抗体・コンジュゲイトや免疫創薬と多種多様になり、私も創薬の今後について見えないことが多くこのコラムを書きながら、皆さんのご意見も参考にさせて頂き何か今後の創薬の方向性が見えてくれば良いと思いペンをとった次第ですので、よろしくお願いします。
ところで、初めに私の創薬研究に入る前と入った後の経歴を私の研究の基盤形成も含めた紹介をします。私は昭和44年4月に立命館大学理工学部に入学しました。
学園紛争の真っただ中で東京大学の入試が無い年で、大学に入ったけれど紛争で殆ど授業がありませんでした。何をしてよいか迷っていた入学2年目に京都大学工学部石油化学科に世界初の超電導マグネットのNMRと装置が入ると聞きました。当時はNMRが何であるか全く知らず、更にまだ大学2回生でしたが、担当する人を探しているとのことでしたので、装置の担当教授だった米澤貞次郎先生の所に行き、新しい装置を担当させて欲しいとお願いしたところ技官として受け入れてくれました。
学園紛争があったおかげで私がNMRに会うことが出来、それから今まで続く私の機器分析分野の人生の始まりでした。
この超電導マグネットのNMR装置（バリアンHR-220）のマグネットは220MHzで、その頃は60MHzのマグネットが主流だったので、脅威的な高磁場でした。そのため、天然物の構造解析やタンバク質の構造解析にこのNMRが利用できるのではないか言うことで、大阪大学蛋白研の京極先生、塩野義製薬の通氏や当時味の素に居た甲斐荘先生はじめ多くの先生方と共同研究をすることができました。
ただ、このNMR装置はロック機能の無いCWのNMRでした。当時はまだ京都は市電が走っていて大学の建物の脇を市電が通るので、そのたびにNMRのシグナルが画面から消えてしまいました。そこでタンパク質の測定のように積算を掛ける必要がある場合は、市電の終電以降の夜中に測定をしていました。
更に、この米澤研究室で私の恩師である電気通信大学名誉教授の大橋守先生（当時助教授）にNMRを用いた天然物の構造決定を教えてもらいました。
昭和48年3月に大学を卒業後、大橋先生と研究した天然物の構造決定が忘れられず、電気通信大学材料科学科の大橋研究室に研究生で移りました。大橋研究室では製薬会社からの依頼があると天然物の構造決定をしていましたが、当初のメーンの研究テーマは電荷移動錯体を経由した光化学反応の解明でした。
電荷移動錯体とはUVスペクトルでCTバンドが見えるようなドナーとアクセプターの関係にある化合物で、そのCTバンドに選択的な波長の光を当てて反応させ、その生成化合物から反応メカニズム予想しました。その頃このような電荷移動錯体に光を照射しながらNMRを測定するとドナーとアクセプター分子の錯体を形成している部分のプロトンのシグナルがエンハンスやサプレションするPhoto-chemically induced dynamic nuclear polarization （CIDNP）という現象が報告され、後に阪大蛋白研の京極先生がこのPhoto-CIDNPをプロテインープロテインインターラクション解明に応用していました。私はPhoto-CIDNPが今の創薬研究にも応用できるのではないかと考えていますので後でまた詳しく説明します。
この光化学の研究をしていたころ昭和50年ごろ精製した化合物で、その頃の質量分析装置のEIイオン化では分子量が観測できない化合物に出会い、そこから新しいイオン化のIn beam-EI法の開発をすることになりました。この方法はEIのイオン源のbeamに近い位置にサンプルを持っていき急速加熱することで、分解する前にイオンを測定することで不安定な分子イオンを観測することが出来る方法でした。このIn beam-EI法によって今まで熱不安定で分子イオンが得ることが難しかった天然物やペプタイドの分子イオンを観測することが出来、更にEIと同じようにフラグメントピークも観測できることより構造解析には有用で、蜂毒の長鎖ペプタイドの分子量とアミノ酸配列の解析に応用しました。但し、この方法でも難揮発性化合物の測定は気化が出来ないため無理でした。
このような大橋研究室での光化学反応や質量分析研究で機器分析の原理を理解することで、機器分析の新たな応用の方向性が見えてくることを学んだように思います。
大橋守先生はそんなことは教えていないと言うと思いますが、先生の研究室で機器分析装置を使いながら研究したことがその後の私の機器分析装置を用いた研究の方向性を決めたように思います。大橋研究室で質量分析の新しいイオン化の研究で盛り上がっていた、昭和53年ごろコロンビア大学の中西香爾先生からNMRの研究者が居なくなったのでコロンビア大学にNMRをやりに来ないかという話があり、コロンビア大学化学部の研究員として行くことになりました。そして、コロンビア大学では京大以来久しぶりに毎日NMR装置と一緒に過ごすことになり、NMRを用いた天然物の構造決定が研究テーマでありました。
その頃ビュートリッヒなどが開発した2次元（２D）NMRの論文が出たばかりでしたが、中西先生からこの２D-NMRがこれから天然物の構造解析の有力な手段となるいから直ぐにやりなさいと言われ、２D-NMRに取り組むことになりました。このようにコロンビア大学の中西先生からは機器分析の新たな技術が科学研究には不可欠で、それを見極める先見の目を教えられたように思います。
そして、昭和56年4月に日本に帰国し、その頃質量分析でFABという新しいイオン化法が開発されこれを使うと難揮発化合物もイオン化して分子イオンが観測できるとのことでしたので、FABを天然物の構造決定に応用したいと思いつつ、日本ロシュの鎌倉研究所に入社することになりました。
そして、これから創薬研究に邁進することになると言いたいのですが、初めは天然物の構造決定の延長のような仕事でした。
しかし、その後いろいろな状況に遭遇しながら今の私の創薬研究の考え方ができたので、日本ロシュからの研究は次回に回すことにしましょう。
日本ロシュから鎌倉研究所に日本電子の質量分析装置のD-300が納入されるのでその日から出社して欲しいと連絡があり、昭和56年６月にD-300と一緒に入社することになりました。
ただ、念願だったFABイオン化をD-300にどうしても付けたい思い、当時日本電子の営業担当だった栗原氏（現日本電子社長）にD-300に一番小さい電子顕微鏡の電子ガンを付けて欲しいとお願いしたら、栗原氏から「中山さん、それはFABイオン化をしたいのでしょうか？今日本電子の応用研究室で開発をしているので、2か月後に付けることが出来るので待ってください。」と言われました。そして2か月後に待望のFABイオン源をゲットすることができました。
しかし、その頃の日本ロシュ鎌倉研究所に分析のグループが無く、天然物や合成化合物の構造決定や薬物の分析は分析の素人が本や文献で勉強しながらやっているような状態でした。
そこで、最初の仕事は分析のグループを立ち上げることでした。
この様な出来立ての分析グループでしたがFABイオン源のおかげで天然物の構造決定では外部にも有名な先進的なグループになり、更に昭和59年ごろ２D-NMRで１３C励起しプロトンディテクションで測定するC/H相関２D法（HMQC、HMBC）の文献が発表されました。そこで昭和60年ごろ300MHz-NMRの導入と同時にHMQC、HMBCの測定を可能にし、東大応用微生物研究所と同時に世界に先駆けてHMQCとHMBC法を天然物の構造決定に応用することが出来ました。
この様に鎌倉研究所の天然物の構造決定の先進性と天然物（微生物やプラント）の豊富さがロシュ本社に認められ、平成元年ごろにロシュのグローバル天然物のスクリーニングセンターを鎌倉研究所に立ち上げることになりました。このスクリーニングセンターでは他社に先駆けてスクリーニングロボットを導入しハイスループット（HT）スクリーニングをおこないました。 この様な中で、平成8年ごろからHTスクリーニングで行うターゲットプロテインを用いたバインデングスクリーニングだと脂溶性の高い化合物が多く見つかり、殆どが体内動態の悪い化合物が多いことに気が付きました。更にその頃発達したX線解析を利用し、バインデング活性を上げると更に脂溶性が高くなりより体内動態は悪化する傾向があり、この問題で悩みだしました。
また、見つかったバインデング化合物はターゲットプロテインを活性化させるスイッチ機能を持つのが殆どで、その頃ファイザー社が発表した「このような機能の化合物は分子量が500以下の低分子化合物が良い」と言うファイザールールが一般的に用いられており、天然物には1000以上の中分子活性化合物が多く、それらは体内動態のよさそうな物も存在していましたが、全て対象化合物から除外していました。
この天然物の中分子化合物に関しては最近の創薬研究で再度見直すことが必要と考えているので、そのことは後の章で詳細を述べることにします。 更に、この頃からコンビナトリアル・ケミストリーによる化合物のロボット合成と大量の低分子化合物のライブラリーがHTスクリーニングに用いられるようになり、それに比べると天然物スクリーニングはスループットが悪いとのことで平成11年に鎌倉研究所のロシュ天然物スクリーニングセンターは閉鎖されることになりました。
このロシュ天然物スクリーニングセンターの閉鎖に伴い私たちの分析グループもダウンサイズをすることになり、その後分析グループをどのような方向にもっていくかを考え直さなければなりませんでした。そこで、HTスクリーニングを行っていたころ、ターゲットプロテインのバインデングスクリーニングで体内動態の悪い脂溶性化合物が多く見つかることがわかっていたし、更に1990年代まで開発を断念した薬物候補品の４０％以上が体内動態の悪いことが原因である統計もありました。これはそのころマウスなどの動物に直接薬物を投与して体内動態を見るのが一般的で、当時発展したMedicinal Chemistryの手法で大量に合成される薬物候補品に対応が出来ないことが最大の問題でありました。
そこで、その頃の鎌倉研究所はプロドラッグの研究も盛んで、直接動物を使わないVitroのAssay系を開発していましたので、このノウハウを利用しHT-ADME AssayとHT-代謝物の構造確認を立ち上げることをグループの方針にし、平成11年からスタートしました。ロシュではこれをMulti Dimensional Optimization（MDO）と言って、ファイザーと競争する形でロボット化したIn-Vitro ADME Screeningとその微量サンプルを用いLC/MS/MNSで代謝物の構造決定をするシステムを確立しました。その結果このHT-ADME Assayの普及で2000年代には薬物動態で開発を断念する薬物候補品が10%以下となりました。
そして、平成16年10月にロシュと中外製薬がアライアンスを結び、中外製薬がロシュグループに入ることになりました。しかし、日本では中外製薬で統一され日本ロシュは中外製薬に入ることになり、日本ロシュ鎌倉研究所も中外製薬の研究本部になりました。そこで、HT-ADME Assay、ScreeningやX線など蛋白質構造解析など創薬基礎技術を集約した、創薬基盤技術研究部を平成18年に立ち上げることに関与して、平成20年に中外製薬で創薬研究の一線から退くことになりました。
そこから、中外製薬を退職するまでの間感じていたことは、創薬研究を断念する大きな問題の薬物動態の悪さは解決したが、次は薬物の活性と副作用の動物と人間の種間差が大きな問題となってきており、年々Phase２からPhase3に行く薬物候補品がPhase2までは大幅に増えているが、Phase3に行くものの数は今までと変わらないとの報告があり、これはPhase2から３に行く開発候補品の％が年々悪くなっていることを意味しています。私たちは人間の薬でなく動物薬を開発してしまっているのでしょうか？私はそうとも限らないと思っています。それは、最近の創薬ターゲットがより選択的になっている中で、そこから得られた開発品をPhase3に持っていく際に、その開発品にあった患者さんたちを選んでPhase Studyを行う必要性があるのではないかと思うようになりました。
この問題を解決するためには、臨床試料を用いた臨床プロテオーム解析することで、疾患バイオマーカーを見つけ、そこから創薬開発を考えて行くことが必要ではないかと考えました。
そこで、平成26年4月に中外製薬を退職すると同時に（株）バイオシス・テクノロジーズに入り、臨床プロテオームから創薬を目的に新しい研究をスタートして現在に至っています。
次回からは、この様な私の経歴を踏まえて私が創薬研究の今後をどのように考えているかを述べながら、皆様のご意見も取り入れて「創薬よ何処へ」をまとめていきたいと思います。
