統合失調症と「現実のアップデート」の難しさ
統合失調症の一般的な特徴の一つに、新しい情報を使って世界を理解することが困難であるという点が挙げられます 。この課題は意思決定を難しくし、時間の経過とともに現実からの乖離（かいり）を引き起こす可能性があります 。
マサチューセッツ工科大学の研究者らは、この問題に重要な役割を果たしている可能性のある遺伝子変異を特定しました 。マウスを用いた実験において、新しい情報を受け取った際に「信念」を更新する役割を担う脳内回路が、この突然変異によって破壊されることが発見されました 。
鍵を握る遺伝子「grin2a」と脳への影響
統合失調症には強い遺伝的要因があります 。一般的に、この疾患を発症する割合は約1％です 。しかし、親や兄弟が発症している場合そのリスクは10％に上がり、一卵性双生児の場合は50％にまで上昇します 。
これまでに、ゲノムワイド関連解析（GWAS: genome-wide association studies）を通じて、統合失調症に関連する100以上の遺伝子バリアントが特定されてきました 。しかし、これらの多くはDNAの非コード領域にあるため、その影響を解釈することが困難でした 。
そこで研究チームは、タンパク質をコードするゲノム領域に焦点を当てた全エクソームシーケンス（WES: whole-exome sequencing）を採用しました 。統合失調症の患者約2万5000人と対照群10万人の配列を分析し、疾患の発症リスクを大幅に高める10個の遺伝子を特定しました 。この突然変異は、過去の大規模な遺伝学研究でも指摘されていた「grin2a」と呼ばれる遺伝子で発生します 。この遺伝子は、神経伝達物質であるグルタミン酸によって活性化されるNMDA受容体（NMDAR: NMDA receptor）の一部を作り出します 。
マウス実験が明かす「遅れる意思決定」
マサチューセッツ工科大学のマクガヴァン脳科学研究所のティンティン・ジョウ（Tingting Zhou）博士は、この「grin2a」変異を持つマウスが統合失調症に見られるような行動を示すかどうかを調査しました 。幻覚や妄想といった症状を直接マウスで再現することはできませんが、新しい感覚情報の解釈の難しさといった関連する問題は研究可能です 。
ジョウ博士は、「私たちの脳は現実の事前信念を形成し、感覚入力が入ってくると、定型発達の脳はこの新しい入力を使って事前信念を更新します」と述べています 。「統合失調症の患者さんで起こるのは、過去の信念に重きを置きすぎることです。彼らは過去の信念を更新するために現在の入力をあまり使わないため、新しい信念が現実から切り離されてしまうのです」とジョウ博士は説明します 。
実験では、マウスが報酬を得るために2つのレバーを選ぶタスクが設計されました 。1つは「低報酬」で、ミルク1滴を得るために6回押す必要がありました 。もう1つは「高報酬」で、1回押すごとに3滴のミルクが出ました 。最初、すべてのマウスは高報酬のオプションを好みました 。しかし時間が経つにつれ、高報酬オプションに必要な労力が徐々に増加するよう設定されました 。
健康なマウスは状況の変化に合わせて行動を調整し、高報酬オプションの労力が低報酬オプションと同等になった時点で、最終的により簡単な選択肢へと切り替えました 。一方で、突然変異を持つマウスは異なる行動をとり、オプション間を行ったり来たりする時間が長く、より効率的な選択へのコミットを遅らせました 。ジョウ博士は、変異を持つ動物は適応的な意思決定がはるかに遅いと結論付けています 。
脳内回路の特定と光遺伝学による機能回復
機能的超音波イメージングと電気記録を用いて、研究者らは「背内側視床（mediodorsal thalamus）」が突然変異によって最も影響を受ける脳領域であることを突き止めました 。この領域は前頭前皮質につながり、意思決定と実行制御をサポートする視床皮質回路を形成しています 。
さらに研究チームは、行動への影響を逆転させることができることも実証しました 。光遺伝学（optogenetics）を用い、背内側視床のニューロンを光に反応するように操作しました 。これらのニューロンを活性化させると、マウスは突然変異を持たない健康なマウスと同じような行動をとり始めました 。
マサチューセッツ工科大学の教授であり、ブロード研究所のメンバーでもあるグオピン・フェン（Guoping Feng）博士は、「この回路がうまく機能しないと、情報を素早く統合することができません」と語ります 。「私たちは、この回路が統合失調症の病理の大部分を占める認知機能障害に寄与するメカニズムの1つであると確信しています」とフェン博士は付け加えています 。
フェン博士とタフツ大学のマイケル・ハラッサ（Michael Halassa）博士が共同上席著者として名を連ねる本研究は、『Nature Neuroscience』誌に発表されました 。また、筆頭著者はジョウ博士と、元MITのポスドクであるイーユン・ホー（Yi-Yun Ho）博士が務めています 。論文のタイトルは、「「Reduced mediodorsal thalamus activity underlies aberrant belief dynamics in a genetic mouse model of schizophrenia（統合失調症の遺伝的マウスモデルにおいて、背内側視床の活動低下が異常な信念ダイナミクスの根底にある）」」です 。
「grin2a」の変異を持つ統合失調症患者はごく一部に過ぎませんが、この回路の機能不全は、一部の患者の認知機能障害の根底にある共通のメカニズムを代表している可能性があると研究者らは示唆しています 。この経路を標的とすることで、将来の治療に新たな可能性が開かれると期待されています 。
https://www.sciencedaily.com/releases/2026/04/260402042740.htm
