湿疹、またはアトピー性皮膚炎（AD）は、"発疹する痒み "と呼ばれることがある。多くの場合、発疹が出る前にかゆみが始まり、多くの場合、皮膚疾患のかゆみは本当に消えることはない。米国では、約960万人の子どもと約1,650万人の大人がADに罹患しており、患者のQOL（生活の質）に深刻な影響を与えている。掻きたくなるような不快な感覚については多くのことが解明されているが、慢性的な痒みについては多くの謎が残されており、治療の難しさが指摘されている。2021年3月30日にPNASのオンライン版に掲載された、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院とハーバード・メディカル・スクールによる論文は、痒みの根本的なメカニズムについて新たな手がかりを提供するものである。
この論文は「CysLT2R受容体はロイコトリエンC4主導の急性および慢性のかゆみを媒介する（The CysLT2R Receptor Mediates Leukotriene C4-Driven Acute and Chronic Itch）」と題されている。
この研究成果は、システインロイコトリエン受容体2（CysLT2R）と呼ばれる重要な分子が、難治性の慢性的なかゆみに対する新たな標的となる可能性を示唆している。共同執筆者のK. Frank Austen博士（ブリガム大学アレルギー・臨床免疫学部門上級医師）は、「アトピー性皮膚炎では、かゆみがひどく、病気を悪化させることがある」と述べている。Austen博士は、ハーバード・メディカル・スクールのアストラゼネカ名誉教授（呼吸器・炎症疾患）でもある。「1つは科学への興味で、私は数十年前に現在のシステインロイコトリエン経路の研究に迷い込み、それ以来ずっと追求してきた。2つ目の理由は痒みで、その原因と神経細胞との関連性を理解することだ」。
Austen博士と彼の研究室は、アレルギー性炎症の原因となる分子成分を研究しており、ハーバード・メディカル・スクール（HMS）の免疫学助教授であるIsaac Chiu博士と共同で研究を行った。このチームには、マサチューセッツ総合病院（MGH）の免疫学・炎症疾患センターとテキサス大学ダラス校の研究者も参加している。
本研究の共同責任者であるChiu博士は、「神経免疫学者として、神経系と免疫系がどのようにクロストークしているかに興味がある」と述べている。「痒みは神経細胞のサブセットから生じ、急性の痒みは、皮膚を刺激している何かを取り除くための防御反応であると考えられる。しかし、慢性的なかゆみは防御反応ではなく、病的なものである可能性がある。神経細胞を活性化して慢性的なかゆみを引き起こす根本的なメカニズムはよくわかっておらず、新しい治療法が必要だ。」
実験
Chiu博士、Austen博士らは、慢性的なかゆみの引き金となる分子メカニズムの解明に着手した。そのために、マウスの後根神経節（DRG）の神経細胞で、痒みに関連する遺伝子の活動を調べた。その結果、CysLT2Rがこの神経細胞に特異的に高発現していることが明らかになった。また、この受容体は、ヒトのDRG神経細胞にも発現していることがわかった。そこで研究チームは、この受容体が痒みのシグナル伝達に果たす役割に焦点を当てて分析を行った。
さらに、この受容体を活性化すると、ADのモデルマウスでは痒みが誘発されるが、他のモデルマウスではそうではないことがわかった。また、CysLT2Rを欠損させたマウスでは、かゆみが減少した。以上の結果から、この受容体がかゆみを引き起こす上で重要な役割を果たしており、ADの発症に関与している可能性が指摘された。
主任研究者であるTiphaine Voisin博士は、HMSのChiu研究室に在籍中、ADモデルマウスを用いた前臨床実験の多くを担当した。
Voisin博士は、「ここ10年ほどの慢性的なかゆみに関する研究で、免疫系と神経系の相互作用の重要性と複雑さが明らかになった。今回、ADのマウスモデルを含め、痒みにつながる神経-免疫系の相互作用におけるシステインロイコトリエンの寄与を調べられたことは、非常にエキサイティングだった」と述べている。
ロイコトリエン
ロイコトリエンは、肥満細胞などの白血球を起源とする脂質分子の一種であり、アレルギーや炎症に関与している。現在、ロイコトリエン阻害剤であるモンテルカストはCysLT1Rを標的としており、喘息の治療に用いられているが、痒みの緩和は期待できない。現在、臨床的に承認されているCysLT2Rの阻害剤は存在せず、研究者らはヒトで受容体の証拠を確認しているが、阻害剤が開発され、ヒトで試用されるまでは、この新しい標的が患者の治療につながるかどうかは未解決のままである。
神経系と炎症の関連性の重要性
Chiu博士とAusten博士は、今回の発見が治療法の改善につながることを切望しているが、1970年代からロイコトリエンの研究を続けてきたAusten博士は、研究を通じて新たな発見や思いがけないつながりが生まれることの重要性を指摘している。
「私は、科学はトップダウンではなく、ボトムアップであると信じている」とAusten博士。「研究の楽しみは、知らなかったことを発見する喜びのために行うことだ。免疫システムは、我々が思っているよりもはるかに複雑なものだ。神経の関与を理解することは、非常に大きな前進であり、炎症の研究において欠けていた部分だ。私の考えでは、神経科学と炎症の研究をしている我々を結びつけるために、これは非常に重要なことだ」と述べている。
