アルツハイマー型認知症に関連する希少なゲノム変異を発見するために、世界で初めて全ゲノム配列解析を行い、13個の変異が同定された。また、この研究では、アルツハイマー病と、神経細胞間の情報伝達を担うシナプスの機能や、神経細胞が脳の神経ネットワークを再構築する能力である神経可塑性との間に、新たな遺伝的関連性があることが明らかになった。これらの発見は、この壊滅的な神経疾患に対する新しい治療法の開発に役立つ可能性がある。マサチューセッツ総合病院（MGH）、ハーバード大学T.H.チャン公衆衛生大学院、ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センターの研究者らは、これらの発見をAlzheimer's & Dementia誌（ The Journal of the Alzheimer's Association ）で報告した。
2021年4月2日にオンラインで公開されたこのオープンアクセスの論文は、「全ゲノム塩基配列解析により、シナプス機能および神経細胞の発達に関連する遺伝子に、新たなアルツハイマー病関連の希少変異が発見される（Whole-Genome Sequencing Reveals New Alzheimer's Disease-Associated Rare Variants in Loci Related to Synaptic Function and Neuronal Development）」と題されている。
MGHでは、過去40年間にわたり、神経学の副主任であり、同病院の遺伝学・加齢研究ユニットのディレクターであるRudolph Tanzi 博士が中心となって、アルツハイマー型認知症の遺伝的起源に関する研究を先駆的に行ってきた。特に、Tanzi博士らは、アミロイドタンパク（A4）前駆体（APP）やプレセニリン遺伝子（PSEN1およびPSEN2）など、早期発症（60歳以前）の家族性アルツハイマー型認知症の原因となる遺伝子を共同発見した。これらの遺伝子に変異があると、アルツハイマー型認知症の特徴である脳内のアミロイド斑の蓄積が起こる。次に発見された30のアルツハイマー型認知症遺伝子変異は、主に脳内の慢性炎症（または神経炎症）と関連しており、これもこの認知疾患のリスクを高める。しかし、シナプスの消失は、アルツハイマー病の認知症の重症度と最も密接に関連する神経学的変化であるが、これまで、この病気とこれらの重要なつながりとの間に明確な遺伝的関連性は確認されていなかった。
Tanzi博士は、「全ゲノムスクリーニングによって、シナプスや神経可塑性に直接関与するアルツハイマー病の遺伝子が同定されなかったことは、常に驚くべきことであった」と述べている。
この論文が発表されるまでは、アルツハイマー型認知症遺伝子の同定にはゲノムワイド関連解析（GWAS）が主に用いられていた。GWASでは、多くの人のゲノムをスキャンして、アルツハイマー型認知症などの特定の病気に罹患している人に頻繁に発生する共通の遺伝子変異を探する。しかし、これまでのところ、アルツハイマー病に関連する共通の遺伝子変異は、アルツハイマー型認知症の遺伝率の半分以下しか占めていない。通常のGWASでは、希少な遺伝子変異（人口の1％以下にしか存在しないもの）が見逃されてしまうが、ゲノム上のすべてのDNAをスキャンするWGSではこの問題が解決される。
MGHのMcCance Center for Brain Healthの主任研究員であるDmitry Prokopenko博士は、「この論文によって、ヒトゲノムの全塩基配列を調べて、これまでできなかった希少なゲノム変異を評価できるようになり、疾患遺伝子発見の次の段階に進むことができた」と述べている。
アルツハイマー型認知症のリスクを高める、あまり一般的ではない遺伝子変異を特定することは、アルツハイマー型認知症の生物学に関する重要な情報を持っている可能性があるため、重要であるとTanzi博士は述べている。「稀な遺伝子変異はヒトゲノムの暗黒物質だ」と彼は言うが、その数は多い。一組のDNAを形成する30億対のヌクレオチド塩基のうち、一人当たり5,000〜6,000万個の遺伝子変異があり、その77％が希少である。
Tanzi博士、Prokopenko博士らは、アルツハイマー型認知症と診断された複数の家族を含む605家族、2,247人のゲノムを対象にWGS解析を行った。また、血縁関係のない1,669人のWGSデータセットも解析した。その結果、これまで知られていなかったアルツハイマー型認知症に関連する13種類の希少遺伝子変異が同定された。これらの遺伝子変異は、シナプスの機能、神経細胞の発達、神経可塑性に関連していることが明らかになった。
Tanzi博士は、「今回の研究で、一般的なGWASや共通ゲノム変異と疾患との関連付けを超えた、疾患の遺伝的背景の多くを見落とすことのない新しいテンプレートができたと考えている」と語り、彼らの手法が他の多くの疾患の遺伝学研究に用いられる可能性があると考えている。さらに、Tanzi博士は、「Alzheimer's in a dish（皿の中のアルツハイマー）」と呼ばれる、博士と同僚が過去10年間にわたって開発してきた3次元の細胞培養モデルと脳オルガノイドを使って、今回の論文で同定された希少な変異が神経細胞に挿入された場合に何が起こるかを調べることを計画している。Tanzi博士は、「これは、新しい創薬の指針となるだろう」と語っている。
Tanzi博士は、ハーバード・メディカル・スクール（HMS）のジョセフ・P・アンド・ローズ・F・ケネディ神経学教授であり、MGHのMcCance Center for Brain Healthの共同ディレクターでもある。Prokopenko 博士は、ハーバード・メディカル・スクールの神経学講師だ。
BioQuick News:13 Rare Gene Variants Associated with Alzheimer's Disease (AD) Are Identified in First-of-Its-Kind Whole Genome Sequencing (WGS) Analysis of AD; Variants Associated with Functioning of Synapses, Development of Neurons, and Neuroplasticity
