デューク大学の研究者らは、遺伝子ではなく個々の細胞を標的とするRNAベースの編集ツールを開発した。このツールは、あらゆる種類の細胞を正確にターゲットとし、関心のあるあらゆるタンパク質を選択的に追加することが可能だ。研究者らは、このツールにより、非常に特定の細胞や細胞の機能を改変して病気を管理できるようになると述べている。
神経生物学者のZ. ジョシュ・ホァン博士とポスドク研究員のヨンギャン・クィアン博士が率いる研究チームは、RNAベースのプローブを用いて、特定の種類の脳組織を標識する蛍光タグを細胞に導入できること、光感受性のオン／オフスイッチで任意のニューロンを沈黙または活性化できること、さらには自己破壊酵素で一部の細胞を正確に消滅させ、他の細胞を消滅させないことを明らかにした。この研究成果は、2022年10月5日付のNature誌に掲載され、「細胞モニタリングと細胞操作のためのプログラマブルRNAセンシング（Programmable RNA Sensing for Cell Monitoring and Manipulation）」と題されている。
この選択的細胞モニタリング・制御システムは、あらゆる動物の細胞に存在する二本鎖RNA特異的アデノシンデアミナーゼADAR酵素（ADARはadenosine deaminase acting on RNAの略）に依存している。CellREADR（内因性ADARによるRNA感知を介した細胞アクセス）はまだ初期段階にあるが、応用の可能性は無限であり、動物界全体で機能する可能性もあると、ホァン博士は述べている。
「この技術は、あらゆる動物のあらゆる種類の細胞をモニターし、操作するための簡便で拡張性のある一般化可能な技術であるため、我々は興奮している。我々は、初期の遺伝的素因に関係なく、実際に特定のタイプの細胞の機能を変更して、病気を管理することができる。それは現在の治療法や医学では不可能なことだ。」とホァン博士は述べている。
CellREADRは、センサー、ストップサイン、設計図の3つの主要部分からなる、カスタマイズ可能なRNAの文字列である。
まず、研究チームは調査したい特定の細胞タイプを決め、その細胞タイプで特異的に産生される標的RNAを同定する。このツールの優れた組織特異性は、各細胞型が、他の細胞型には見られない特徴的なRNAを製造していることに拠る。
そして、ターゲットとなるRNAの相補鎖となるセンサー配列が設計される。DNAが相補的な分子で構成され、互いに引き合う性質を持つように、RNAも同じように、分子が一致すれば別のRNAとつながる可能性があるのだ。センサーが細胞内に入り、標的のRNA配列を見つけると、両者が結合して二本鎖のRNAが作られる。この新しいRNAの組み合わせが、酵素ADARの引き金となり、新しい創造物を検査し、そのコードの1塩基を変化させる。ADAR酵素は、二本鎖RNAが発生したときに編集するように設計された細胞防御機構であり、すべての動物細胞に存在すると考えられている。
このことを知ったクィアン博士は、ADARが二本鎖RNAを編集するのと同じ特定のヌクレオチドを使って、CellREADRのストップサインを設計した。このストップサインは、タンパク質の設計図が作られるのを妨げるが、CellREADRのセンサーが標的RNA配列にドッキングした時点で初めて取り除かれるため、特定の細胞種に極めて特異的に作用する。ADARが停止標識を取り除くと、設計図が細胞の機械に読み取られ、標的細胞の中で新しいタンパク質を構築することができる。
この論文の中で、ホァン博士と彼のチームは、CellREADRを使いこなし、その成果を発表している。「私は2年前、クィアン博士がCellREADRの最初のバージョンを作り、マウスの脳でテストしたときのことを覚えている」と、ホァン博士は言う。
研究チームの綿密な計画と設計が実を結び、CellREADRは生きたマウスで特定の脳細胞集団を正確に標識し、活動モニターや制御スイッチを指示された場所に効果的に付加できることが実証されたのだ。また、ラットやてんかんの手術で採取したヒトの脳組織でもうまく機能した。
「CellREADRを用いることで、ヒトの脳に存在するあらゆる種類の細胞を選んで研究することができる」と、共著者のデレク・サウスウェル医学博士（脳神経外科医、デューク大学脳神経外科学科助教授）は述べている。
サウスウェル博士は、CellREADRが人間の脳回路の配線図とその中の細胞についての理解を深め、そうすることで神経疾患の新しい治療法、例えば彼が試験的に行っている薬剤耐性てんかんの有望な新治療法の進展につながることを期待している。
ホァン博士とクィアン博士は、CellREADRが「プログラマブルRNA医薬」として病気を治す可能性があることに特に期待を寄せている。二人はこの技術について特許を申請している。
「学部で薬理学を専攻していたころは、とても素朴だった」とクィアン博士。「癌を治すとか、いろいろなことができると思っていたが、実際にはとても難しいことなんだ。しかし、今は、そう、もしかしたらできるかもしれない、と思っている」。
