スイスでは、癌は死因の第2位を占めている。その中でも、非小細胞肺癌（NSCLC）は、最も多くの患者が亡くなっており、現在もほとんど治癒が不可能な病気だ。残念ながら、新しく承認された治療法でさえ、患者の寿命を数カ月しか延ばすことができず、転移したステージで長期的に生存できる人はごくわずかだ。そのため、新しい方法で癌を攻撃する新しい治療法が求められている。
2022年9月14日にCell Genomics誌で発表された研究では、ベルン大学とインゼル病院の研究者が、この癌種に対する薬剤開発のための新たな標的を決定した。この論文は「マルチハルマークのLong Noncoding RNAマップが明らかにする非小細胞肺がんの脆弱性（Multi-Hallmark Long Noncoding RNA Maps Reveal Non-Small Cell Lung Cancer Vulnerabilities）」と題されている。
ゲノムのダークマター
研究チームは、新たな標的として、「long noncoding RNA（リボ核酸）」（lncRNA）と呼ばれる、あまり解明されていない遺伝子群に注目した。lncRNAは、いわゆる「ダークマター」と呼ばれる、ゲノムの大部分を占める非タンパク質コード化DNAに大量に存在する。ヒトのゲノムには約2万個のタンパク質コード遺伝子が存在するが、10万個のlncRNAはその数をはるかにしのぐ。lncRNAの99%は、生物学的機能が不明である。
long noncoding RNAという名前が示すように、lncRNAはメッセンジャーRNA（mRNA）とは異なり、タンパク質の設計図をコードしていない。mRNAと同様に、lncRNAの構築指示書は細胞のDNAに含まれている。
ターゲット候補を決定する新ツール
NSCLCにおけるlncRNAの役割を調べるため、研究チームはまず、公開されているデータセットを解析し、NSCLCに存在するlncRNAを調べることから始めた。この分析により、800を超えるlncRNAのリストが得られ、研究者らは、そのNSCLC細胞に対する重要性を調査することを希望していた。そこで研究チームは、選択したlncRNAの構築命令の一部をDNAから削除し、その生成を阻止するスクリーニング系を開発した。
そして、このスクリーニング系を患者由来の2つのNSCLC細胞株に適用し、選択したlncRNAの阻害が、癌細胞のいわゆる「ホールマーク」にどのような影響を及ぼすかを調べた。ホールマークとは、増殖、転移の形成、治療抵抗性など、病気の進行に寄与する細胞行動のことである。
NCCR RNA & Diseaseプロジェクトを率いるベルン大学助教授のローリー・ジョンソン博士は、「3つの異なる癌の特徴を評価することの利点は、包括的な見解を得られることだが、異なる実験による相当量のデータもあり、そこから非小細胞肺癌にとって重要なロングノンコーディングRNASの単一のリストを導き出す必要があった」と述べている。
最終的には、調査した800以上のlncRNAのうち、NSCLCに重要であると確信できる80の候補が解析で得られた。研究者らは、この80の中から、追跡実験を行うべきlncRNAをいくつか選び出した。
Long RNAをShort RNAで破壊する
今回の追跡実験では、DNAレベルではなく、産生された後のlncRNAを標的とするアプローチが用いられた。この目的のため、研究チームは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）と呼ばれる化学合成した小さなRNAを用いた。ASOは、標的とするlncRNAに結合し、その分解を促す。ASOの中には、ヒトの病気の治療薬として承認されているものもあるが、癌に対するものはまだない。
これらの追跡実験により、選択されたlncRNAの大部分について、ASOによるその破壊が、細胞培養における癌細胞の分裂を阻害することが示された。重要なのは、癌治療によって害を受けるはずのない非癌性肺細胞には、同じ処理をしてもほとんど影響がないことだった。細胞培養よりも腫瘍に近いNSCLCの3次元モデルにおいて、ASOによる単一のlncRNAの阻害は、腫瘍の成長を半分以下に抑えたのだ。「アンチセンスオリゴヌクレオチドが、さまざまなモデルで腫瘍の成長を抑制できることに、我々は驚いた」と、共同筆頭著者でありベルン大学の博士論文研究の一環として、このプロジェクトに取り組んだタイシア・ポリドリ氏は述べた。
治療法の開発と他の腫瘍型への応用
研究者らは、前臨床癌モデルで研究を続け、患者を治療するための薬剤を開発するために、既存の企業との共同研究やスタートアップ企業の設立を検討しているとのことだ。他の癌については、共同筆頭著者でベルン大学のポスドクであるロベルタ・エスポシト博士が、次のように述べている。「宇宙の別の場所を研究するために、極めて簡単に位置を変えることができる望遠鏡のように、我々のアプローチは、他の癌種に対する新しい潜在的な治療タイプを明らかにするために、簡単に適応できるはずだ。」
エスポジート博士は、今後、この「望遠鏡」を応用して、大腸癌の新しい標的を特定する予定だ。この目的のために、彼女は、ベアクトリス・エデラー・ウェーバー財団から寄付されたベルン大学医学部からの資金援助を受けている。
NCCR RNA & Disease - 疾患のメカニズムにおけるRNAの役割
NCCR RNA & Disease - The Role of RNA Biology in Disease Mechanisms 研究では、生命にとって非常に重要な分子の一つであるRNAを研究している。RNAは、多くの生命現象にとって極めて重要であり、機能的には当初考えられていたよりもはるかに複雑である。例えば、RNAは、ある細胞において、ある遺伝子が活性化される条件、あるいは活性化されない条件を規定する。この遺伝子制御のプロセスのどこかが壊れたり、スムーズに動かなくなったりすると、心臓病、癌、脳疾患、代謝異常などを引き起こす可能性がある。NCCRは、RNA生物学のさまざまな側面を研究しているスイスの研究グループを結集している。NCCRは、疾患においてどのような制御機構が異常をきたしているかを研究することによって、新しい治療標的を発見している。NCCRは、ベルン大学、チューリッヒ工科大学（ETH Zurich）が共同して運営している。国立研究センター（NCCR）は、スイス国立科学財団（SNSF）の研究機関である。
Molecool.chは、ベルン大学とETHZのNCCR RNA & Diseaseが、RNAについてもっと知りたいと思っている人たちのために開発したウェブサイトだ。このサイトでは、RNA分子のさまざまな機能と、最先端の研究や医薬品開発におけるその重要性について、概要を説明している。
