イボガインに代わる新たな治療法？研究者が特定した2つの化合物とは

この研究成果は、今後の医薬品開発に役立ち、オピオイド中毒のより効果的な治療法につながる可能性があると、研究者は述べています。この研究は、2023年5月2日付の『Cell』誌に掲載されました。論文のタイトルは「セロトニントランスポーターの構造選択的阻害剤の構造に基づく発見（Structure-Based Discovery of Conformationally Selective Inhibitors of the Serotonin Transporter）」です。

イボガインは、イボガという植物（画像）から抽出される天然の幻覚剤であり、様々な標的タンパク質と結合する特性があります。この特性は、薬の副作用を増加させ、その効果のメカニズムを理解するのが困難であると科学者は述べています。

セロトニントランスポーターは、イボガインの標的の一つであり、抗うつ剤であるプロザック、セレクサ、パキシルなどが作用する場所でもあります。セロトニントランスポーターは脳の神経細胞の膜に存在するタンパク質であり、うつ病に関連する神経伝達物質であるセロトニンを、その作用を抑えるために、放出した神経細胞に戻す働きをします。抗うつ剤は、このトランスポーターの働きを阻害し、セロトニンが長時間作用し続けることを可能にします。

イェール大学医学部薬理学の名誉教授であり、この論文の共同執筆者であるGary Rudnick博士は、イボガインがセロトニントランスポーターに作用することに興味を持ち始めました。彼は、トランスポーターを船舶の閘門に例えています。セロトニン分子は運河を通過する船のように、まず細胞の外側にある1つのゲートに入ります。トランスポーター内に入ると、1つ目のゲートが閉じ、2つ目のゲートが開き、セロトニン分子が再び細胞内に入ることができるようになります。

セロトニントランスポーターに結合する化合物の多くは、外側のゲートを開いたままにしてトランスポーターの作用を停止させる作用を持ちます。これには抗うつ薬やコカインなどの娯楽用薬物も含まれます。しかし、Rudnick博士が以前の研究で発見したように、イボガインは内向きのゲートを開いたままにしてトランスポーターをブロックします。

この発見を受けて、Rudnick博士は、この内部ゲートを安定化させる作用を持つ化合物が見つかれば、イボガインと同様の効果を持ちながら、より選択的で副作用のない化合物が特定できるのではないかと考えました。

「イボガインのように結合する化合物が見つかれば、セロトニントランスポーターに対してより選択的で、イボガインのような副作用のない化合物を特定できるかもしれない」と、Rudnick博士は述べました。彼の考えでは、セロトニントランスポーターに作用する化合物が内部ゲートを安定化させることで、イボガインと同様の効果が得られる可能性があります。

この研究は、セロトニントランスポーターに関連する新たな治療法の開発に向けて重要な一歩となります。選択的で副作用のない化合物の発見は、うつ病やその他の精神疾患の治療において画期的な進展をもたらすかもしれません。また、この研究結果は、薬物依存やオピオイド中毒の治療にも応用される可能性があります。

今後の研究では、イボガインと同様の作用を持つ化合物を特定し、その安全性と有効性をさらに評価していく予定です。このような努力が成功すれば、セロトニントランスポーターに対する新たな治療薬の開発につながることでしょう。

セロトニントランスポーターの機能やその制御に関する研究は、神経科学や精神医学などの分野において非常に重要です。今回の研究成果は、我々の理解を深め、新たな治療法の開発に向けた展望を提供しています。将来的には、より効果的で安全な治療法が実現し、患者の生活の質を向上させることが期待されます。

UCSF（カリフォルニア大学サンフランシスコ校）、UNC Chapel Hill（ノースカロライナ大学チャペルヒル校）、Duke大学、ウィーン医科大学の研究者と共同で、Rudnick博士らは、上記の条件を満たす2種類の化合物を特定しました。

彼らは、20億以上の化合物データベースから、特定の特性（脳への侵入能力など）を持つ約2億の化合物を選びました。次に、コンピュータープログラムを使用して、これらの分子がセロトニントランスポーターの内向きのゲートが開いた状態で結合するかどうかを調べました。その結果、36個の候補を合成し、試験を行った結果、セロトニントランスポーターに最も強く結合する2つの化合物を選び出しました。

Rudnick博士は、「最終的に、これらの2つの化合物はイボガインと全く同じようにトランスポーターに作用するわけではなく、トランスポーターの形状に影響を与えるわけでもなかったが、それでも他の既知の化合物とは異なる作用を示した」と述べています。「これらの化合物は、セロトニントランスポーターに対して非常に強力であり、かつ非常に選択的な作用を示しました。」

研究チームは、不安やうつ病のマウスモデルで、これらの2つの化合物が抗うつ薬であるフルオキセチン（プロザック）と同等かそれ以上の効果を示すことを発見しました。

さらに、最も強力な化合物をマウスに投与し、オピオイドの離脱症状に対する効果を、人間の離脱症状の治療に使用される抗うつ剤パロキセチン（パキシル）と比較しました。オピオイド離脱に関連する様々な行動を調査した結果、パロキセチンは2つの行動（ジャンプとリアリング）を抑制したのに対し、試験化合物は3つの行動（ジャンプ、前足の揺れ、全身の揺れ）を抑制することができました。

Brian Shoichet博士は、UCSF薬学部の教授であり、この研究の共同上席著者です。彼は、「一部の人々は、イボガインに依存症の治療を託していますが、その副作用はひどく、あまり良い薬ではなく、米国では承認されていません」と述べています。また、「私たちの化合物は、イボガインの多くの薬理作用のうちの1つを模倣し、さらに、少なくともマウスでは、行動に対して最も望ましい効果を再現しています」とも述べています。

Rudnick博士は、これらの2つの化合物を治療薬としてさらに研究したり、医薬品開発の出発点として使用したりすることができると考えています。さらに、この研究で使用された方法は、他の治療標的の化合物を同定するためにも使用できると述べています。

彼は、「医薬品開発の観点から見ると、この方法は非常に有望です。私たちは、よく知られた標的に対して、比較的短期間で非常に選択的な新規阻害剤を思いつくことができることを示しました」と述べています。

これらの2つの化合物に関しては、うつ病の治療には既に多くの選択肢が存在していますが、オピオイドの離脱効果についてはさらなる探求の価値があるとRudnick博士は述べています。「オピオイド危機を考慮すると、それは追求すべき素晴らしいアイデアでしょう」とも付け加えています。

[Yale news release] [Cell abstract]