ライス大学とテキサス大学MDアンダーソン癌センターの研究者は、他の薬と協調して白血病に致命的なワンツーパンチを与える新薬の可能性を発見した。この潜在的な薬剤は、癌患者での試験にはまだ何年もかかるが、最近発表された研究（2022年6月7日付のLeukemia誌）で、その有望性と発見に至った革新的な方法が注目されている。この論文は「ミトコンドリアを標的とした新規化合物がヒト白血病細胞を選択的に殺傷（Novel Mitochondria-Targeting Compounds Selectively Kill Human Leukemia Cells）」と題されている。
ライス大学の生化学者ナターシャ・キリエンコ博士とMDアンダーソン病院の医師科学者マリーナ・コノプレバ博士の研究グループは、これまでの研究で、約45,000の低分子化合物をスクリーニングし、ミトコンドリアを標的とするいくつかの化合物を発見した。今回の研究では、最も有望な8種類の化合物を選び、それぞれについて5〜30種類の近縁類似化合物を同定し、数万回のテストを実施して、それぞれの類似化合物を単独投与した場合とドキソルビシンなどの既存の化学療法剤と併用した場合の両方で、白血病細胞に対してどの程度の毒性を示すかを系統的に決定した。
「大きな課題の1つは、癌細胞と健康な細胞の両方について試験を行うための最適な条件と用量を確立することだった。」と、この研究の主執筆者で、テキサス大学オースティン校の研究員のスベトラーナ・パニナ博士（ライス大での博士研究員時代にこの研究を実施）は述べている。「以前発表した細胞毒性試験の結果は有用だったが、これらの低分子化合物についてはほとんど知られていなかった。どの化合物も他の研究で十分に説明されていなかったので、使用量や細胞内での作用など、基本的にゼロから始めなければならなかった。投与量や治療条件はすべて、何度も予備実験をして調整しなければならなかった。」
キリエンコ博士の研究室は、これまでの研究で8種類の化合物がミトコンドリアと呼ばれる細胞内のエネルギー生産装置を標的としていることを明らかにしていた。すべての生きた細胞では、毎分数十から数千のミトコンドリアが働いており、すべての機械と同様に、使用するにつれて消耗していく。この8種類の化合物はマイトファジーを誘発する。マイトファジーとは、細胞が寿命を終えたミトコンドリアを廃棄し、リサイクルするために行う家事的な作業である。
極度のストレスがかかると、細胞は一時的にマイトファジーを停止して、緊急のエネルギー補給をすることができる。癌は、このようなプログラムを乗っ取って病的な増殖を行うことで知られている。例えば、これまでの研究で、白血病細胞は健康な細胞よりも損傷したミトコンドリアが多く、また、健康な細胞よりもミトコンドリアの損傷に敏感であることが分かっている。
キリエンコ博士とコノプレバ博士は、マイトファジーを誘発する薬剤が白血病細胞を弱らせ、化学療法に影響を与えやすくするのではないかと推論した。
「もし、マイトファジーを活性化するならば、白血病細胞に対して特に毒性が強いのではないか、という仮説を立てた。そして実際に、8種類の低分子化合物のうち6種類が白血病細胞に対して致死的であることを発見した。そこで我々は、これらの化合物をさらに深く研究したいと考え、近縁の分子を調べたり、組み合わせを調べたりした。」とキリエンコ博士は述べた。
2種類以上の薬を組み合わせて投与する場合、研究者はそれらを個別に投与し、それぞれのレジメンの有効性を比較することもできる。
キリエンコ博士は、「薬物間の相互作用を定量化した相乗効果係数という数値がある」「この係数が負であれば、薬物は拮抗しており、互いに作用しあっていることになる。ゼロは効果がないことを意味し、プラスの数値はプラスの相互作用を意味する。10を超えると相乗効果があると考えられる」と述べている。
例えば、白血病の治療薬として現在処方されているドキソルビシンとシタラビンの組み合わせは、相乗効果係数が13であるとキリエンコ博士は述べている。研究チームの実験では、いくつかのマイトファジー誘導化合物がドキソルビシンとの相乗効果を著しく高めていることがわかった。最も相乗効果があったのはPS127Bと呼ばれる化合物で、その係数は29であった。
「相乗効果のポイントは、単剤では死なない濃度、用量があることだ。健康な細胞も癌細胞も死なないのだ。しかし、その同じ濃度を組み合わせて投与することで、かなりの量の癌細胞を殺すことができ、なおかつ健康な細胞には影響を与えない。」とキリエンコ博士は言う。
研究チームはまず、マイトファジー誘導化合物とその組み合わせについて、最も一般的に診断されている急性骨髄性白血病（AML）細胞に対する毒性を試験した。その結果、5つの化合物は急性リンパ芽球性白血病（ALL）細胞や慢性骨髄性白血病（CML）細胞に対しても有効であることが判明した。対照研究では、マイトファジーを誘発する薬剤はすべて健康な細胞への害がはるかに少ないことがわかった。
最終的な実験では、患者由来異種移植（PDX）モデルという最先端の技術を用いて、最も効果的なミトコンドリア標的化合物の1つであるPS127Eを検証した。PDXは「マウス臨床試験」とも呼ばれ、マウスに白血病患者の癌細胞を移植する。細胞が成長した後、マウスに薬剤や薬剤の組み合わせを投与し、細胞よりも近い位置から治療効果を検証する。PS127Eという化合物のPDXテストでは、マウスのAML細胞を殺すのに有効であることが示された。
「これは非常に有望な結果だが、臨床で使える新しい治療法を手に入れるには、まだ少し距離がある」「我々はまだ多くのことを発見しなければならない。例えば、薬物が細胞内でどのように作用するかをもっと理解する必要がある。そしておそらく最も重要なことは、多種多様なAMLの癌でテストする必要があるということだ。AMLには多くのバリエーションがあり、どの患者がこの治療法の恩恵を受けやすく、どの患者がそうでないかを知る必要があるのだ。数年かかるかもしれないが、その作業を終えて初めて、ヒトでの試験を開始することができる。」とキリエンコ博士は述べている。
[News release] [Leukemia abstract]
