毎年､スイスでは5,700人の女性が新しく乳がんと診断され､また1,400人近い女性がこの疾患で亡くなっている｡浸潤性がきわめて強い乳がんでは､細胞の表面に受容体HER2が過剰に存在しているタイプが多い｡これが細胞の無制限な増殖につながっている｡これまで乳がんの治療にはTrastuzumabやpertuzumabなど､HER2受容体を認識する抗体が何年も用いられてきた｡
しかし､このような抗体もがん細胞そのものを殺すわけではない｡がん細胞は不活性化されるだけであり､いつでも活性を取り戻すことができるのである｡
受容体HER2は､同時にいくつかの信号経路を用い､細胞の増殖と分裂の指令情報を送る｡しかし､これまでに見つかっている抗体は一つの信号経路をブロックするだけであり､他の信号経路はすべてアクティブなままである｡この開かれた状態の経路のうちもっとも重要な経路がRASと呼ばれるcentral hubを通っている｡
初めて詳細が解き明かされたこのメカニズムについて､Dr. Plue(umlaut)ckthunは､｢HER2受容体が発信する増殖信号を再活性化するのがこのタンパク質だ｡抗体はその効力を失い､がん細胞が再び増殖を続けるようになる｣と説明している｡
University of Zurich, Department of Biochemistry のDirectorを務めるAndreas Plue(umlaut)ckthun, Ph.D.が指導し､ポスドク研究員のRastik Tamaskovic､博士課程のMartin Schwillも加わった研究の論文が､2016年6月3日付のNature Communicationsオンライン版オープンアクセス論文として掲載されており､なぜ､これらの抗体が単にがん進行を遅らせるだけで､がん細胞を殺さないのか､その研究結果を伝えている｡
この研究論文は､｢Intermolecular Biparatopic Trapping of ErbB2 Prevents Compensatory Activation of PI3K/AKT via RAS-p110 Crosstalk (ErbB2の分子間二重パラトピック捕捉で､RAS-p110クロストークを介したPI3K/AKTの代償性活性化を防止)｣と題されている｡
University of Zurichの研究チームは､がん細胞のHER2から発信される信号を同時にすべてスイッチ･オフできる､驚くほど効果的な方法を発見した｡研究チームは､同時に2種のHER2受容体に狙った通りの形で結合し､その立体構造を変えてしまうタンパク質化合物を設計した｡
この｢受容体変形｣によって､増殖信号が細胞内部に伝達されるのを防ぎ､がん細胞は死滅するのである｡この手法のもう一つの長所は､このタンパク質が非常に選択的な効力を持っており､がん細胞は効率よく死滅するが､健全な体細胞は何の害も受けない｡例えば､この新開発のタンパク質は､がんのあるマウスの健康を損ねずにがんだけを退行させることができた｡
有効成分は複数のDARPins (アンキリン反復改変タンパク質) により構成されている｡この新しいクラスのタンパク質は､Dr. Plueckthunの生化学研究室で発明開発されたもので､製造も簡単であり､しかもいくつもの好ましい結合特性を持っている｡
現在､University of Zurichの研究から派生した企業､Molecular Partners社で同様の物質の開発が進められている｡その目的は､患者の体内でこのメカニズムに沿って機能する初めての薬剤をなるべく速やかに臨床治験に向けて試験することにある｡Dr. Plueckthunは､｢HER2陽性がん細胞の弱みを突き止めた今､将来､乳がんのように浸潤性の強いがんのより効果的な治療法確立への見通しがひらけた｣と希望的な見通しを語っている｡
原著へのリンクは英語版をご覧ください
New DARPins Appear to Shut Off All HER2 Signals in HER2-Positive Breast Cancer Cells
