たった2つの水素原子の位置をずらすだけの小さな化学変化が健康なマウスとインスリン抵抗性および脂肪肝を持つマウスとの違いを引き起こし、糖尿病と心臓病の主な危険因子になることを突き止めた。この変化を加えることで、高脂肪食を与えられたマウスにおけるこれらの症状の発症を防ぎ、肥満マウスにおける前糖尿病を逆転させた。 科学者たちは、dihydroceramide desaturase 1（DES1）と呼ばれる酵素を失活させることで代謝性疾患の流れを変えた。酵素がセラミドと呼ばれる脂肪脂質から水素を除去するのを止めれば、体内のセラミドの総量を減らす効果がある。
この発見は、代謝健康におけるセラミドの役割を浮き彫りにし、前糖尿病、糖尿病、心臓病など何億人ものアメリカ人の健康に影響を与える代謝障害の新しい治療法を開発するための「新薬の開発につながるような」ターゲットであるDES1に光を当てたものだ。
ユタ大学ヘルスアンドメルク研究所の科学者らは、2019年7月4日にサイエンス誌のオンライン版で発表したこの研究を主導した。この論文のタイトルは「セラミド二重結合を標的にしてインスリン抵抗性と肝脂肪症を改善する（Targeting a Ceramide Double Bond Improves Insulin Resistance and Hepatic Steatosis.）」と題されている。
ユタ大学の栄養および統合生理学会長のScott Summers博士（写真右）は、次のように述べている。「非常に効果的で潜在的な治療戦略を特定し、複雑な生物系が化学の微妙な変化によってどのように影響を受けるかに光を当てた。」 Summers博士は、以前からMerck Research LaboratoriesのDavid Kelley医師と共同研究を行なっていた。
「我々の研究は、セラミドが代謝の健康に影響を与えるということを示している。」とSummers博士は語った。 「我々はセラミドを次のコレステロールとして考えている。」
セラミドを下げることが糖尿病と代謝性疾患の徴候を逆転させることができることを初めて発見したのはSummers博士のグループではない。しかし、以前の実験で使用された技術は重篤な副作用を引き起こし、このアプローチが治療用途には適していないことを示している。今回は、問題のためにハンマーではなく、すばらしいメスを開発した。彼らは、可能な限り小さい変更を正確な時間と場セラミドを下げるために、研究者らはセラミド合成の最終段階を2つの方法でブロックした。
Summers博士のグループは、成人期にDES1をコードする遺伝子のスイッチを切り、全身の組織から、あるいは肝臓または脂肪細胞からDES1を失活させたマウスを遺伝子操作で作製した。 Kelley博士のグループは、成人の肝臓にショートヘアピンRNAを注入した。これは、RNA前駆体を破壊することによってDES1の産生を選択的に低下させる方法だ。
科学者たちは最初に成体マウスを高脂肪食（通常のげっ歯類の6倍の脂肪と6倍の脂肪を含むクッキー生地に似せたもの）にすることにより新しいアプローチをテストした。 マウスの体重は３ヶ月以内に２倍になった。 肥満と共に代謝の健康に負荷が掛かった。 マウスはインスリン抵抗性を発症し、脂肪は肝臓に蓄積した。どちらも代謝性疾患の徴候である。いずれかの技術を用いセラミドを下げた後数週間以内に、著しい変化があった。 マウスは肥満のままだったが、代謝の健康は改善した。 脂肪は肝臓から排出され、マウスは健康で痩せたマウスのようにインスリンとグルコースの両方に反応した。 以前の介入とは対照的に、マウスは2ヵ月の調査期間中、健康を維持した。 健康への長期的影響は現在調査中だ。
「体重は変わらなかったが、栄養素の取り扱い方法が変わった」とSummers博士は言う。 「マウスは太っていたが、幸せで健康だった。」
別の事例では、マウスを高脂肪食にする前にセラミドを下げることで体重増加とインスリン抵抗性を防いだ。
ヒトにおけるセラミド低下の影響はまだ知られていないが、セラミドが代謝性疾患に関連しているという証拠がある、とSummers博士は語った。診療所ではすでに個人の心疾患発症リスクを評価するためにセラミドスクリーニング検査を実施していると指摘している。
Summers博士とKelley博士は現在、新しい治療法を確立する目的でDES1を阻害する薬を開発中だ。 「本プロジェクトは、DES1阻害が非常に効果的な介入ポイントであることを示す十分な検証を提供する」とKelley博士は語った。
セラミドが健康を害するのであれば、なぜそもセラミドがあるのだろうか？ Summers博士のグループは、脂質が代謝にどのように影響するかを測定することによって、この問題に取り組んだ。 彼らは、セラミドが細胞内の脂肪の蓄積を促進する多くのメカニズムを引き起こすことを発見した。 セラミドはまた、グルコースを燃料として使用する細胞の能力も損なう。
これらの効果の証拠には、細胞が糖を合成する能力およびそれらを血流から取り込む能力の両方を阻害する分子経路、Akt / PKBの活性化が含まれる。 同時に、セラミドは肝臓の細胞に脂肪酸の蓄積を増加させ脂肪組織の脂肪の燃焼を減少させることで脂肪酸の代謝回転を部分的に遅くする。
細胞による燃料の使用方法の変化は短期的には有利である、とSummers博士は述べている。 これはセラミドが細胞膜を硬くするのに別の役割を果たしているからだ。 さらに、脂肪貯蔵を促進することはセラミドの生産を増加させる。 これらのデータはセラミドの一つの利点がそれらが細胞を保護することを示唆するモデルを導く。 食物が豊富で細胞がたくさんの脂肪を蓄えると、セラミドレベルが増加し、細胞の外膜を強化することで破裂を防ぐ。
「この役割はたいてい良いことだが、潜在的に悪いこともあり得える」とSummers博士の研究室の大学院生であるTrevor Tippetts氏は説明した。 ユタ健康研究助教授のBhagirath Chaurasia博士（写真左）、および2人のMerckの同僚であるRafael MayoralMoñibas博士とJinqi Liu博士が主任研究者を務めている。
Tippetts氏は、肥満のように持続的に高レベルのセラミドがある慢性的過剰摂取時に問題が起こることを説明した。 Summers博士のチームは、代謝恒常性の持続的な障害がインスリン抵抗性と脂肪肝疾患を引き起こすと推測している。
この結果はセラミドの通常の役割を示唆している。 「セラミドは栄養センサーになると思う」とChaurasia博士は述べた。 セラミドは細胞の中に入ってくる脂肪量がエネルギーの必要性とその貯蔵容量を超えたときに体が対処するのを助けるシグナルとして役立つと言う。これらの発見は、体内の細胞がどのように栄養状態を評価し、それに応じて適応するかについての深い理解につながっている。 「我々にとって、それは本当にエキサイティングな結果だ」とChaurasia博士は述べた。
この研究は、ユタ健康大学、Merck Research Laboratories、Baker IDI Heart and Diabetes Institute、ブルネイ大学ダルサラーム校、およびSCIEXの研究者の共同研究として実施された。Summers博士とKelley医師は、Centaurus Therapeuticsの株主兼コンサルタントである。
画像
Bhagirath Chaurasia博士（左）、およびScott Summers博士
(Credit: Charlie Ehlert, University of Utah Health)
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