バンダービルト大学医療センター（VUMC）の研究者らが開発した細胞貫通ペプチドは、細菌やウイルスの感染によって生じ、しばしば致命的となる敗血症性ショックを動物モデルで予防することができたことが報告された。この研究成果は、2021年6月7日にScientific Reports誌のオンライン版に掲載され、COVID-19を含む微生物感染に対する制御不能な炎症反応による重篤な合併症や死亡のリスクが最も高い患者を保護する方法につなる可能性がある。
このオープンアクセスの論文は、「致死性微生物炎症に対する高脂血症の過敏性と核輸送シャトルの選択的標的化によるその回復（Hyperlipidemic Hypersensitivity to Lethal Microbial Inflammation and Its Reversal by Selective Targeting of Nuclear Transport Shuttles）」と題されている。
本論文の責任著者であり、バンダービルト大学の分子生理学・生物物理学の教授及びナッシュビル退役軍人局（VA）医療センターの健康研究員でもある Jacek Hawiger医学博士は、「生命を脅かす微生物による炎症は、米国および世界で何百万人もの人々を悩ませているメタボリックシンドロームの患者では、より深刻になる」「我々は、炎症の司令塔である細胞核への経路を探っている」と述べている。
細菌に感染すると、転写因子が免疫細胞や血管細胞の核に運ばれ、そこで遺伝子発現が再プログラムされて、感染に対抗する炎症分子の産生が促進される。しかし、この炎症反応は、放っておくと山火事のように小さな血管を傷つけ、多臓器不全や死に至ることがある。
メタボリックシンドロームの特徴である肥満や高血糖（糖尿病）、中性脂肪、コレステロールの値が高い（高脂血症）などの持病がある患者は、感染症に対する炎症反応が悪化するリスクが高いと言われている。
また、 COVID-19 の合併症として、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、敗血症性心筋症（心筋の損傷）、微小血管血栓症（微小な血の塊）、急性腎障害などで死亡する可能性が高くなる。これらの合併症は、感染症による敗血症性ショックが原因で、細い血管が破壊されることによって起こる。高脂血症などの持病があると、すでに小血管が炎症を起こしている。研究者らは、感染症はそれをさらに悪化させる可能性があると考えた。
2014年、Hawiger博士らは、グラム陰性菌の感染時に放出される内毒素リポポリサッカライド（LPS）にさらされた動物の致死性ショックにつなるシグナル伝達経路を遮断する細胞貫通型ペプチドを開発した。
cSN50.1と呼ばれるこの「親」ペプチドは、制御不能な炎症反応を担う転写因子の核内への輸送を選択的に抑制し、高用量のLPSにさらされたマウスの生存率を劇的に高めたのである。
2017年には、Hawigerチームは多菌性敗血症モデルを用いて、同じ治療法を抗生物質と併用することで、マウスの生存率が30%（抗生物質のみ使用）から55%に上昇したことを示した。
2019年、米国食品医薬品局は、このペプチドを「治験用新薬」に指定し、Hawiger博士が共同設立したスタートアップ企業Amytrxがスポンサーとなって、炎症性皮膚疾患での臨床試験を許可した。
今回の研究では、高脂血症モデルマウスを用いて、このペプチドの2つの新規経路選択型が、「炎症性および代謝性転写因子を核輸送チェックポイントで停止させる」ことができるかどうかを検証した。
炎症性転写因子の核内シャトルを選択的に標的とする一方のペプチドは、致死的な微生物性炎症の急性期を防御し、代謝性転写因子の核内輸送チェックポイントを標的とするもう一方のペプチドの長期投与は、コレステロール、中性脂肪、脂肪酸の産生を抑制した。
「実験的には、核輸送チェックポイントを標的とすることで、炎症性メディエーターの放出を抑制すると同時に、血糖値、トリグリセリド、コレステロールの上昇を抑え、肝臓、肺、心臓、腎臓の小血管を損傷から守ることができた」とHawiger博士は述べている。
「今回の研究成果は、最近発生したCOVID-19をはじめとする生命を脅かす微生物性疾患や、自己免疫疾患、アレルギー疾患になりやすいメタボリックシンドロームの兆候がある人にとって、重要な意味を持つものだ」と研究者は結論付けている。
本論文の共同筆頭著者には、医学系研究科助教授のYan Liuと医学系研究科准教授のJozef Zienkiewiczが含まれる。その他の寄稿者は、現在ギリアド・サイエンシズ社に勤務するKelli Boyd（DVM、PhD）、インディアナ大学医学部に在学中のTaylor Smith（MS）、Zhi-Qi Xuだ。
写真
左から、Taylor Smith氏（MS）、Jacek Hawiger博士（MD、PhD）、Jozef Zienkiewicz博士（PhD）、Yan Liu博士（MD）らは、メタボリックシンドロームを背景にした生命を脅かす微生物の炎症から保護する可能性のあるペプチドを開発した。（Credit: Photo courtesy Hawiger lab）
