UT サウスウェスタン（UTSW）の研究者らによる新たな研究で、酸素感知酵素の1種がトリプルネガティブ乳癌（TNBC）療法の有効なターゲットになる可能性があることが報告された。2020年7月20日にCancer Discoveryのオンラインで発表されたこの研究成果は、有効な治療オプションがほとんどなく、予後不良に直面することが多いこの患者のサブセットに希望をもたらすかもしれない。 この論文は、「トリプルネガティブ乳癌の治療標的としてのBBOX1の特定（Identification of BBOX1 as a Therapeutic Target in Triple-Negative Breast Cancer.）」と題されている。エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、および成長促進タンパク質HER2の過剰発現がないためにトリプルネガティブ乳癌と呼ばれ、これはすべての乳癌の15〜20％にすぎない。
ただし、UTSWの病理学部の准教授およびテキサス州立癌予防研究所（CPRIT）の学者であるQing Zhang博士は、これはすべての乳癌の中で最も致命的であり、5年生存率は 他のタイプの93％と比較して77％。 ホルモン受容体またはHER2陽性である他の癌とは異なり、TNBCは標的治療を行わないため、患者は手術、化学療法、および放射線のみに依存する必要があり、標的治療よりも効果が低く、健康な組織に害を及ぼす可能性があるという。
Zhang博士の研究室は、低酸素環境で癌がどのよう拡大するかを研究している。 Zhang博士と彼の同僚は、TNBCの実行可能な薬物ターゲットを探して、細胞内の酸素センサーとして機能する70酵素を含む、2-オキソグルタル酸（2-OG）依存酵素に注目した。 TNBCでの役割を決定するために、この研究者らは特定の遺伝子の発現を遮断できる遺伝物質の断片である短い干渉RNA（siRNA）のライブラリを使用して、異なるTNBCおよび健康な乳房細胞株で2-OG依存性ファミリーの各メンバーを個別にオフにした。
彼らの焦点はすぐに、再生分子であるカルニチンの細胞合成を促進することが知られているガンマブチロベタインヒドロキシラーゼ1（BBOX1）と呼ばれるエネルギー代謝における重要な役割を担う特定の2-OG依存メンバーに絞られた。 BBOX1の産生に関与する遺伝子をオフにすると、健康な乳房細胞株でこの遺伝子をオフにしても効果はないが、TNBC細胞は分裂を停止し、最終的に死んだ。
反対も真実だった：BBOX1の遺伝子を過剰発現させると、TNBC細胞株が激しく増殖した。 さらなる調査の結果、この影響を引き起こしたのはカルニチン（酵素の最終生成物）ではないことが判明した。 酵素自体がTNBC細胞の生存と成長の鍵であるように見えた。
BBOX1がこの効果を発揮する方法を調査するために、Zhang博士と彼の同僚は、この酵素が細胞内で相互作用するタンパク質を検索した。 彼らの実験は、BBOX1がIP3R3と呼ばれるタンパク質に一意的に結合することを示した。これは、以前に他の悪性腫瘍と関連付けられていたものだ。 IP3R3は、ミトコンドリアが糖からエネルギーを抽出するのを助けるために重要だ。 このタンパク質に結合することにより、BBOX1はタンパク質の分解を阻止し、TNBC細胞が成長するために必要なエネルギーを増強する、とZhang博士は説明する。
反対に、BBOX1を排除すると、TNBC腫瘍が止まる可能性がある。 研究者らは、BBOX1の遺伝子を直接オフにするか、ドキシサイクリンと呼ばれる抗生物質を動物に与えることにより、BBOX1の遺伝子をオフにすることができるように改変されたTNBC細胞を動物に注入することにより、マウスでこれを実証した。 これらの癌細胞でBBOX1遺伝子を直接オフにすると、原発腫瘍の成長が止まった。 患者の乳癌の成長と治療をシミュレーションする別の戦略では、腫瘍細胞をマウスに注入し、TNBC細胞を衰えずにかなりの腫瘍に成長させた。 次に、マウスにドキシサイクリンを投与してBBOX1遺伝子をオフにした。 科学者らは、これらの腫瘍が成長を停止し、縮小したことを発見した。
Zhang博士のチームは、BBOX1を阻害する医薬品をマウスに投与することにより、これらの結果を再現することができた。 これらの薬物は効果的にTNBC腫瘍と戦ったが、正常な乳房組織や動物全体に悪影響はなく、毒性は検出されなかった。
Zhang 博士は、これらの薬のうち2つはまだ開発中であるが、そのうちの1つ（ミルドロネート）は、冠動脈疾患の治療のために組織への酸素を増加させるために一部のヨーロッパ諸国で処方されていると指摘している。 これかまたは他のBBOX1阻害剤が、患者が待ち望んでいたTNBCの標的治療になるかもしれないと彼は言う。
「現在、TNBC患者の選択肢は限られているため、臨床結果は悲惨だ」とこの研究の上級著者であるZhang博士は述べている。 「BBOX1阻害剤は、これらの癌を治療するための強力な新しい武器になると考えている。」
本研究の筆頭著者は、UTSWのポスドク研究員であるChengheng Liao博士だ。 この研究に貢献した他のUTSW研究者には、Jin Zhou、Giada Zurlo、Lianxin Hu、およびYan Pengが含まれている。
BioQuick News:Inhibition of BBOX1 Enzyme Might Be Effective Therapeutic Approach in Triple-Negative Breast Cancer
