血中エクソソームのマイクロRNAが精神疾患マーカーとなる可能性

この研究は、FAPESPの支援を受けて実施され、2023年2月6日にTranslational Psychiatry誌に掲載されました。論文のタイトルは、「青年期の大うつ病、注意欠陥・多動性障害、不安障害に関連する細胞外小胞のマイクロRNAの変化（Alterations in MicroRNA of Extracellular Vesicles Associated with Major Depression, Attention-Deficit/Hyperactivity and Anxiety Disorders in Adolescents）」です。

これにより、血液サンプルからのマイクロRNAの分析が、若年期の大うつ病、注意欠陥・多動性障害、不安障害といった精神疾患の関連性を調査する上で有望な手法となる可能性が示唆されました。これによって、神経細胞などの神経系細胞から得られる情報を利用して、疾患のメカニズムを理解し、新たな治療法や予防策の開発につなげることが期待されます。今後の研究によって、これらのマイクロRNAの変化と精神疾患の関係性がより明確になることを期待しています。

エクソソームと呼ばれる小型のEVは、脳を病原体や毒素から保護する重要な役割を果たすことができます。そして、マイクロRNA（miRNA）は、メッセンジャーRNAを標的とする小さな転写物であり、複数の遺伝子の発現を一度に調節する役割を担っています。これらのmiRNAは、生物流体やEVから検出することが可能であり、うつ病、不安神経症、注意欠陥・多動性障害（ADHD）などの精神疾患との関連性が指摘されており、将来的には早期診断や治療に向けた可能性を秘めています。

「これらのmiRNAを検証するためには、さらなる詳細な研究が必要ですが、私たちの発見は、EVからの遺伝物質が非侵襲的に特定できる可能性を示唆しています。」と、本研究の第一著者であるJessica Honorato Mauer博士は述べています。

「私たちが分析したエクソソームが脳由来であると絶対に主張することはできませんが、これらのエクソソームは複数の組織で遺伝子発現を制御しており、精神疾患のリスクを高めるメカニズムに関与している可能性があることがわかっています。」

この研究では、ブラジルの高リスクコホート研究（Brazilian High-Risk Cohort Study、以下BHRCS）に参加した116人の小児期の精神疾患に関する研究対象者を用いました。BHRCSは、思春期から成人初期までの時点で採取された2つの時点での血液サンプルを含んでいます。これらの血液中の血清から、エクソソーム（EV）が抽出され、その特性が明らかにされました。さらに、抽出されたエクソソームからのマイクロRNA（miRNA）の塩基配列が決定され、経時的な変化が解析され、特定の精神疾患との関連性が探究されました。

この縦断的な解析の一環として、参加者は障害の診断と経過に基づいて4つのグループに分類されました。まず、いずれの時点でも診断を受けていない対照群、次に最初の時点では診断を受けておらず、その後診断された「発症」群、さらに最初の時点でのみ診断を受けた「寛解」群、最後に両方の時点で診断を受けた「持続」群です。

miRNAの分析結果では、4つのグループ間で統計的に有意な差は見られませんでした。しかしながら、統計的検定の結果は、今後のメタアナリシス調査で有用な情報となる可能性があります。

2つ目の解析では、うつ病、不安神経症、ADHDと診断された人々と診断されていない人々を比較し、同じ時点でmiRNAと特定の疾患との関連性を調査しました。ADHDの子供たちにおいては、miR-328の発現が増加していることが、その他の子供たちと比較して明らかになりました。また、2つ目の時点では、うつ病と不安症に関連してmiRNAが存在することが判明しました。具体的には、不安を抱える被験者では、miR-432-5p、miR-151a-5p、miR-584-5pの発現が低下しており、うつ状態の被験者では、miR-4433b-5p、miR-584-5p、miR-625-3p、miR-432-5p、およびmiR-409-3pの発現が低下していることが示されました。

「精神疾患には、例えばがんなどの病気に見られるような生体マーカーが存在しないことが明らかになっています。将来的には、遺伝子、エクソソームmiRNA、および環境との相互作用を統合して、疾患を予測することが可能になると考えています。その場合、例えば、ある人の遺伝的リスク（生まれつきのリスク）を評価し、miRNAや環境暴露の変化を追跡することで、個々の人の状態を経時的に評価することができます。そして、特定のmiRNAの発現に変化が見られる人に対しては、治療や他の介入手段によって疾患の発症を予防することが可能になるでしょう。」と、UNIFESPの分子生物学教授であり、本論文の主著者であるMarcos Leite Santoro博士は述べています。

次のステップへ

今後の研究では、2010年以降の700名以上の既存データと、同じ参加者とその子供に関する新しいデータを使用して、これまでの結果が他のコホートの人々の人生の段階でも再現されるかどうかを検証する予定です。

さらに、miRNAの発現に加えて、ゲノミクス、トランスクリプトミクス、DNAメチル化、社会経済状況、薬物乱用、幼少期の不遇、学校でのいじめ、COVID-19の流行など、精神疾患をより包括的に理解するためのデータ解析も行われる予定です。これにより、環境要因や遺伝子要因と精神疾患の関係をより深く探求し、疾患の発症や進行に寄与する要素を明らかにすることが期待されます。

このような統合的なアプローチによって、精神疾患のメカニズムやリスク要因に関するより包括的な知識が得られると期待されています。将来的には、これらの知見をもとに予防や治療の戦略を開発し、個別の人々に適したアプローチを提供することが可能になるかもしれません。

サンパウロ研究財団（FAPESP）について

サンパウロ研究財団（FAPESP）は、ブラジル・サンパウロ州の高等教育・研究機関と連携する研究者に奨学金、フェローシップ、助成金を授与し、あらゆる知識分野の科学研究を支援することを使命とする公的機関です。FAPESPは、最高の研究は、国際的に優れた研究者と協力することによってのみ可能となることを認識しています。そのため、研究の質の高さで知られる他国の資金提供機関、高等教育機関、民間企業、研究機関とパートナーシップを築き、助成金を受けた研究者が国際的な共同研究をさらに発展させるよう働きかけています。

[News release] [Translational Psychiatry article]