ワイルコーネルメディスンの研究者らは、脳に常駐する免疫細胞の重要なシグナル伝達経路を阻害することで、脳の炎症を鎮め、それによりアルツハイマー病やその他の神経変性疾患における病気の進行を遅らせることができる可能性を示唆した。この研究結果は、神経変性疾患に対する新たな治療戦略の可能性を示している。神経変性疾患は、高齢者に比較的よく見られる疾患で、今のところ、有効な疾患修飾治療法がない。
脳の炎症、特にミクログリアと呼ばれる脳内の免疫細胞の活性化を介した炎症は、神経変性疾患の共通の特徴として長い間指摘されてきた。また、タウと呼ばれる神経細胞タンパク質の異常な糸状の凝集体『タングル』が広がることも、これらの疾患の特徴としてよく知られている。研究チームは、このタウの絡まりが、NF-κB経路と呼ばれる多機能シグナル伝達経路を介して、ミクログリアの炎症活性化の引き金となることを明らかにした。タウに基づくアルツハイマー病モデルマウスでミクログリアのNF-κBシグナルを阻害すると、免疫細胞が炎症状態から大きく脱却し、動物の学習・記憶障害が回復した。
2022年4月12日にNature Communicationsに掲載されたこのオープンアクセス論文は、「ミクログリアNF-κBは、タウ障害マウスモデルにおいてタウの拡散と毒性を促進する（Microglial NF-κB Drives Tau Spreading and Toxicity in a Mouse Model of Tauopathy）」と題されている。
「今回の研究結果は、NF-κBの過剰な働きを抑制することが、アルツハイマー病やその他のタウ変性疾患における優れた治療戦略となる可能性を示唆している」と、ワイルコーネル医学大学ファイルファミリー脳・精神研究所で、ヘレン＆ロバートアペルアルツハイマー病研究所所長、バートンP＆ジュディスBレズニック神経変性疾患特別教授を務める主任研究員のリー・ガン博士は述べている。
アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症などの神経変性疾患では、脳の患部にある神経細胞内にタウの絡まりが見られることが知られている。動物の脳に注入すると、新しいタングル形成の種となり、タングルが他の脳部位に広がる連鎖反応が起こることが実験で示されている。アルツハイマー病などの「タウオパチー」の剖検研究では、タングルの広がりが病気の進行と密接に関係していることが示されている。
脳細胞を傷つけるタングルの正確な役割は、これまで完全には解明されていない。しかし、これまでの研究から、タウ糸絡みはミクログリアと相互作用し、ミクログリアを炎症状態、疾患関連状態に追い込むことが示唆されている。この炎症状態では、ミクログリアは通常、タウの絡まりを消費しようとするが、その効率が比較的悪くなる。タウの多くは消化されず、むしろミクログリアから排出され、新たなタウの種となる傾向がある。
今回の研究で、ガン博士の研究チームは、細胞培養とマウス実験から、タウの絡まりが、主にミクログリア内のNF-κBシグナル伝達経路を活性化することによって、ミクログリアをこの疾患に関連した炎症状態に押しやる証拠を発見した。研究チームは、主に播種されたタウによって引き起こされるタウタングルを持つアルツハイマー病マウスモデルにおいて、ミクログリア内でNF-κB経路を過剰に活性化しておくと、タングルの播種と拡散が促進され、それがさらなるNF-κB活性化を促すことを明らかにした。一方、NF-κBを遮断すると、この悪循環が遮断され、タングルの広がりが顕著に抑制された。
また、老化した神経細胞にタウの絡まりが形成された別のタウ・マウスモデルでは、ミクログリアのNF-κBを不活性化すると、ミクログリアが炎症を起こして病気になった状態からほぼ完全にシフトし、細胞の外観と遺伝子活性のパターンがはるかに正常に戻ることが示された。「このシフトは、ミクログリアが有害なタウ種を排出するのを抑制し、驚くべきことに、このモデルでマウスが通常発症する主要な認知／記憶障害を防いでいる。
」と、ワイルコーネルのアペルアルツハイマー病研究所とファイルファミリー脳と心研究所の神経科学研究准教授である共同主任研究者のウェンジー・ルオ博士は述べた。
過去20年間、多くの実験的なアルツハイマー病治療法が、アミロイド斑や最近ではタウの絡まりを標的とすることで、病気の進行を遅らせたり止めたりすることを目的としてきた。しかし、これまでのところ、大規模な臨床試験では、こうした試みはすべて失敗に終わっている。今回の発見は、過剰なミクログリアNF-κBシグナル伝達を抑制する薬剤が、より良い結果をもたらす可能性を示唆している、とガン博士は述べた。
博士の研究室では現在、マイクログリアNF-κBシグナル伝達が、少なくとも何百もの他のミクログリア遺伝子の活性に影響を与え、神経細胞を障害し、認知・記憶障害をもたらす仕組みをより正確に説明するための研究を進めている。研究者らは、脳の免疫細胞の正常な機能に影響を与えることなく、過剰なNF-κBシグナル伝達の特定の側面を抑制する方法を調査する予定である。
BioQuick News：Key Signaling Pathway (NF-κB) in Immune Brain Cells (Microglia) Could Be New Alzheimer’s Target
