私たちの足元に広がる土壌。そこには、未来の医療を大きく変える可能性を秘めた「宝」が眠っているかもしれません。実は、多くの抗生物質はもともと微生物から発見されました。しかし、薬剤耐性菌の拡大という深刻な問題に直面する一方で、新薬の開発は停滞気味です。その原因の一つは、ほとんどの細菌が実験室では培養できないことでした。この課題を乗り越えるため、研究者たちは土の中に眠る膨大な微生物の「金脈」にアクセスする画期的な方法を開発しました。
彼らのアプローチは、2025年9月12日に『Nature Biotechnology』誌で発表され、これまで謎に包まれていた微生物のゲノム（全遺伝情報）を解き明かし、新たな創薬の可能性を切り開くものとして注目されています。
この研究は、オープンアクセス論文「Bioactive Molecules Unearthed by Terabase-Scale Long-Read Sequencing of a Soil Metagenome（土壌メタゲノムのテラベーススケールのロングリードシーケンシングによって発掘された生理活性分子）」と題されています。
研究チームは、たった一つの森林土壌サンプルから、これまでに全く知られていなかった数百もの細菌の完全なゲノム情報を生成し、さらに2つの新しい抗生物質の候補を発見しました。この成果は、培養不可能な細菌から新薬の候補を大規模に探索する道筋を示し、私たちの環境を形成している広大で未開拓な微生物の世界を明らかにするものです。
「私たちはついに、これまで人類がアクセスできなかった微生物の世界を垣間見る技術を手に入れたのです」と、ロックフェラー大学遺伝子コード化低分子研究所の所長であるショーン・F・ブレイディ博士（Sean F. Brady, PhD）は語ります。「そして、単に情報を見ているだけではありません。すでに応用可能な抗生物質へと転換しつつあるのです。これは、ほんの始まりに過ぎません。」
微生物のダークマター
細菌を探すとき、土壌は当然の選択肢です。地球上で最も生物多様性に富んだ細菌の宝庫であり、ティースプーン一杯の土に何千もの異なる種が含まれている可能性があります。私たちの抗生物質の大部分を含む多くの重要な治療薬は、実験室で培養できるごく一部の土壌細菌から発見されました。そして何より、土は非常に安価です。
しかし、私たちは地球に密集する何百万もの微生物について、ほとんど何も知りません。科学者たちは、これらの隠れた細菌が、未開発の新しい治療薬の宝庫であるだけでなく、微生物が気候や農業、そして私たちが住むより大きな環境をどのように形成しているかを知る手がかりを握っていると考えています。「世界中には、私たちの生活に劇的な影響を与える可能性のある、隠れた微生物の生態系が存在するのです」とブレイディ博士は付け加えます。「私たちは、ついにそれらを見たかったのです。」
その光景を垣間見るには、いくつかのアプローチを組み合わせる必要がありました。まず、チームは土壌から直接、大きく高品質なDNA断片を分離する方法を最適化しました。この進歩を最新のロングリード・ナノポアシークエンシングと組み合わせることで、ブレイディ研究室の博士研究員であるヤン・ブリアン博士（Jan Burian, PhD）は、数万塩基対にも及ぶ連続したDNA断片の生成に成功しました。これは、既存の技術の実に200倍もの長さです。土壌DNAには膨大な数の異なる細菌が含まれており、このような長いDNA配列がなければ、その複雑な遺伝子のパズルを解き明かし、個々の細菌の完全で連続したゲノムを再構築することは非常に困難でした。
「以前利用できた何百万もの小さな断片よりも、大きなDNA断片からゲノム全体を組み立てる方がはるかに簡単です。そしてそれが、結果に対する信頼性に劇的な違いをもたらすのです」とブレイディ博士は言います。
細菌が生産する抗生物質のようなユニークな低分子は「天然物」と呼ばれます。新たに解読された配列を生理活性分子に変換するために、チームは合成バイオインフォマティクス天然物（synBNP: synthetic bioinformatic natural products）というアプローチを適用しました。彼らは、ゲノムデータから直接天然物の化学構造をバイオインフォマティクス（生命情報科学）の手法で予測し、それらを実験室で化学的に合成したのです。synBNPアプローチにより、ブレイディ博士と彼の同僚は、培養されていない細菌の遺伝子という「設計図」を、2つの強力な抗生物質を含む実際の分子へと変えることに成功しました。
ブレイディ博士は、この手法は拡張性があり、土壌以外のほぼすべてのメタゲノム空間（環境中に存在する生物群集のゲノム情報全体）に応用可能であるとし、微生物学の新時代を切り開く可能性のある3段階の戦略として説明しています。「大きなDNAを分離し、配列を決定し、計算によって有用なものに変換するのです。」
2つの新薬候補、そして未来へ
一つの森林土壌サンプルに適用されたこのアプローチは、2.5テラベースペアという、単一土壌サンプルとしてはこれまでで最も詳細なロングリード配列データを生み出しました。解析の結果、数百もの完全で連続した細菌ゲノムが明らかになり、その99%以上が科学的に全く新しいもので、細菌の系統樹における16の主要な分類群のメンバーが同定されました。
発見された2つの主要な化合物は、強力な抗生物質となる可能性があります。一つは「エルタシジン（erutacidin）」と名付けられ、脂質の一種であるカルジオリピンとの珍しい相互作用を介して細菌の膜を破壊し、最も手強い薬剤耐性菌に対しても効果的です。もう一つの「トリギンタマイシン（trigintamicin）」は、ClpXとして知られるタンパク質分解モーターに作用する、珍しい標的を持つ抗菌薬です。
ブレイディ博士は、これらの発見はほんの始まりに過ぎないと強調します。この研究は、これまでアクセスできなかった微生物のゲノムを、生物を培養することなく大規模に解読し、生理活性分子を探し出すことが可能であることを示しています。微生物のダークマターの遺伝的ポテンシャルを解き放つことは、生態系を支える隠れた微生物ネットワークに関する新たな洞察をもたらすかもしれません。
「私たちは主に治療薬としての低分子に興味がありますが、応用は医学にとどまりません」とブリアン博士は言います。「培養可能な細菌の研究は、現代世界を形作るのに役立った進歩につながりました。そして、ついに培養不可能な大多数を観察し、アクセスできるようになったことは、新世代の発見を推進するでしょう。」
画像：抗生物質耐性が生じにくい新薬候補となる可能性を秘めた生物活性分子を発見するため、研究者らはニューヨーク州北部のロックフェラー野外研究センターから採取した土壌から抽出した細菌DNAの塩基配列を決定した。 (Credit: Brady lab)
