海のハンター、イモガイ。その強力な毒は、獲物を仕留めるための恐ろしい武器ですが、実はその毒から新しい薬が生まれる可能性を秘めていることをご存知でしょうか？しかし、毒が体内の何に作用するのか（標的）を正確に知ることは、安全で効果的な薬を作るための大きな課題です。イスラエルの科学者たちは、この難問を解決するため、なんと人工知能（AI）と伝統的な研究手法を融合させた画期的な手法を開発しました。イモガイ毒素の謎に迫る最新の研究が、未来の創薬や生態系研究にどんな光を投げかけるのでしょうか？
科学者が農業、種管理、あるいは救命薬の目的で新しい分子を開発する際、その標的が何であるかを正確に知ることが重要です。分子の意図された相互作用と意図しない相互作用の両方を徹底的に理解することは、その安全性と有効性を確保するために不可欠です。昆虫と魚の両方に影響を与えることが知られているあるイモガイ毒素n）は、ワイツマン科学研究所の科学者たちに、分子標的を見つける新しい方法を開発するきっかけを与えました。彼らは、人工知能と従来の研究手法を組み合わせることで、天然毒素がどのタンパク質に影響を与えるかを予測できるパイプラインを構築しました。この成果は、生態学的研究と創薬開発の両方に影響を与える可能性があります。この研究は、2025年2月15日から19日にロサンゼルスで開催された第69回生物物理学会年会で発表されました。
イスラエルのワイツマン科学研究所の科学者であるイツハル・カルバット博士（Izhar Karbat, PhD）とエイタン・レウベニ博士（Eitan Reuveny, PhD）は、イモガイの獲物である魚に、イモガイ毒素の一種であるコンクニチン-S1（acronym: Cs1, Conkunitzin-S1）がどのように影響を与えるかを解明したいと考えていました。Cs1は、細胞機能に不可欠なゲートウェイであるカリウムチャネルをブロックすることが知られている毒素であり、ミバエや他の昆虫には強力な効果がありますが、哺乳類や軟体動物のような他の生物には影響を与えません。しかし、魚における正確な標的は不明のままでした。
「3年前、私たちは当時の最良のツールを使ってコンクニチン毒素の標的を見つけようとしましたが、ツールの性能が十分でなかったために失敗しました。そしてその後、人工知能によって駆動される構造生物学における大きな革命が起こりました」とカルバット博士は述べています。最新の試みでは、彼とレウベニ博士は、Cs1に対して最も脆弱な魚のカリウムチャネルを特定するために、2段階の計算アプローチを用いました。
まず、彼らは強力なAIプログラムであるAlphaFoldを使用して、毒素がさまざまな魚のカリウムチャネルにどのように結合するかを予測しました。次に、これらのチャネルの周りの水分子の動きを分析する新しいAIモデル、ET3を開発しました。ET3は、チャネルの「選択性フィルター（selectivity filter）」（どのイオンが通過できるかを制御する部分）の周りの水分子の動きの不規則性を識別するように訓練されました。このフィルターをブロックすると、基本的にチャネルは機能停止します。
従来の方法では不可能だった広範囲な魚のカリウムチャネルをET3で分析することにより、科学者たちはCs1が標的とする特定のチャネルと、それがそれらの機能をどのように阻害するかを特定することができました。基本的に、カリウムチャネルが細胞内外へのイオンの流れを制御する小さなドアのようなものだとすれば、Cs1はこれらのドアを詰まらせて閉ざしてしまう鍵のように機能します。
「分子動力学と新しいAI駆動の構造ツールを使用することで、私たちの毒素に高い親和性で結合し、おそらくイモガイの真の標的である魚のチャネルの小さなサブセットを見つけることができました」とカルバット博士は語りました。
カルバット博士は、「この新しいパイプラインは、生態学的研究において、実際の生態系における実際の化学的相互作用を研究するための刺激的な機会と将来の展望を提供します」と述べています。さらに、薬物の構造に基づいて標的を特定したり、潜在的なオフターゲット相互作用を特定したりするために、創薬開発にも使用できる可能性があると付け加えました。
一例として、カルバット博士は、「もし人間の脳内のチャネルを活性化する薬を開発したとしても、同じ薬が人間の心臓のチャネルに影響を与えて心臓発作を引き起こすことは望まないでしょう」と述べました。
「このパイプラインの力は、私たちが興味を持っている標的や任意の分子に集中し、その適合相手を見つけることができる点です」とレウベニ博士は語りました。
生物物理学会について
1958年に設立された生物物理学会は、生物物理学の知識の発展と普及をリードするために設立された専門的な科学学会です。同学会は、年次総会、出版物、委員会活動、アウトリーチ活動を通じて、この拡大する分野の成長を促進しています。7,000人の会員は米国内および世界中に在籍し、大学、研究所、政府機関、産業界で教育と研究を行っています。
魚類のカリウムチャネル（青）と相互作用するコーンカタツムリ毒素（Conkunitzin-S1、オレンジ色）。
提供：Eitan Reuveny、Izhar Karbat
