新しい光触媒手法で効率的にアゼチジンを合成

研究者たちは、光触媒を用いてこれらの化合物を生成する方法を開発しました。光触媒は分子を基底状態から励起状態に引き上げ、反応を促進します。
MITの化学・化学工学准教授であるヘザー・クリーク博士（Heather Kulik, PhD）によると、「今後は試行錯誤を繰り返すのではなく、事前にどの基質が機能するかを予測できるようになります」とのことです。

クリーク博士とミシガン大学の化学教授であるコリーナ・シンドラー博士（Corinna Schindler, PhD）は、この研究のシニア著者であり、論文は2024年6月27日にScience誌に掲載されました。ミシガン大学の大学院生だったエミリー・ウェアリングが主著者であり、他の著者にはミシガン大学のポスドクであるユー・チェン・イエ、MITの大学院生であるジャンマルコ・テロネス、ミシガン大学の大学院生であるセレン・パリック、MITのポスドクであるイリア・ケヴリシヴィリが含まれます。論文のタイトルは「Visible Light–Mediated Aza Paternò–Büchi Reaction of Acyclic Oximes and Alkenes to Azetidines（可視光を用いたアシクリックオキシムとアルケンのアゼチジンへのアザ・パテルノ-ブッキ反応）」です。

光駆動合成

ビタミン、核酸、酵素、ホルモンなどの多くの天然分子には、窒素を含む五員環が含まれています。これらの五員環は、抗生物質や抗がん剤を含む多くのFDA承認低分子薬にも見られます。
自然界でほとんど見られない窒素を含む四員環化合物も薬物化合物としての可能性を秘めています。しかし、ペニシリンを含む既存の薬物の一部しか四員環を持っておらず、これらの合成は五員環に比べてはるかに困難です。
近年、シンドラー研究室はアルケンとオキシムという二つの前駆体を組み合わせる反応を光で駆動し、アゼチジンを合成する方法に取り組んできました。これらの反応には光を吸収して反応物にエネルギーを渡す光触媒が必要です。

クリーク博士は、「触媒はそのエネルギーを他の分子に転移させ、分子を励起状態に移し、より反応性を高めます。これは通常起こらない反応を可能にするツールです」と述べています。

シンドラー研究室はこの反応がうまくいくこともあれば、反応物によってはうまくいかないこともあることを発見しました。そこで、化学反応のモデリングの専門家であるクリーク博士に協力を依頼し、これらの反応がいつ起こるかを予測する方法を模索しました。

正確な予測

クリーク博士と彼女の学生たちは、シュレーディンガー方程式を用いてこれらの最外殻電子の軌道エネルギーを計算しました。これにより、光触媒が基質を励起状態に引き上げたときにエネルギーが最も一致する反応物を特定することができました。
研究者たちは、16種類のアルケンと9種類のオキシムの前駆体の軌道エネルギーを計算し、18種類のアルケン-オキシム対がアゼチジンを形成するかどうかを予測しました。計算結果に基づいて、これらの予測は数秒で行えます。

さらに、研究者たちは、反応全体の収率に影響を与える要因として、オキシムの炭素原子が化学反応に参加する際の利用可能性もモデル化しました。
モデルの予測によれば、これらの18の反応のうちいくつかは発生しないか、十分な収率を得ることができませんでした。しかし、研究はまた、多くの反応が正確に予測されることを示しました。
計算した27の組み合わせのうち、研究者たちは実験的に18の反応をテストし、予測のほとんどが正確であることがわかりました。合成された化合物の中には、現在FDA承認されている抗うつ薬のアモキサピンや、関節炎治療薬のインドメタシンの誘導体も含まれています。

この計算手法は、製薬会社が反応する分子を予測し、合成にかかるコストを節約するのに役立ちます。クリーク博士とシンドラー博士は、三員環を持つ化合物の生成を含む他の新しい合成方法についても引き続き協力しています。

クリーク博士は、「光触媒を用いて基質を励起させる手法は非常に活発で注目されている分野です。基底状態やラジカル化学でできることが限られているため、この手法は通常困難とされる分子の合成に多くの応用があると考えています」と述べています。

MITとミシガン大学の研究者たちは、光触媒を用いてアゼチジンを効率的に合成する方法を開発しました。この新しい手法により、試行錯誤を減らし、より多くの化合物を事前に予測できるようになります。この研究は、新しい薬物化合物の開発に大きな可能性を秘めており、今後の創薬研究に貢献することが期待されます。

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