免疫というと、感染やワクチン接種後に特定の病原体と戦うために学習する抗体やT細胞からなる適応免疫反応を思い浮かべることが多い。しかし、免疫システムには自然免疫反応もあり、これは、病原体に対して専門的ではない迅速な反応を行い、適応免疫反応をサポートするために、決まった数の技術を使用する。しかし、ここ数年、自然免疫反応のある部分が、場合によってはHIVなどの感染性病原体に対応して訓練されることがわかってきた。
マサチューセッツ総合病院、マサチューセッツ工科大学、ハーバード大学ラゴン研究所のコアメンバーであるXu Yu医学博士らは、最近、Journal of Clinical Investigation誌に研究論文を発表し、薬を使わずして免疫システムがHIVをコントロールする稀な集団であるエリート・コントローラーには、自然免疫反応の一部であるミエロイド樹状細胞があり、訓練された自然免疫細胞の特徴が見られることを示した。
このオープンアクセス論文は、2021年5月3日にオンラインで公開され、「長鎖非コードRNA MIR4435-2HGは、HIV-1エリートコントローラーの骨髄性樹状細胞の代謝機能を高める ( Long Noncoding RNA MIR4435-2HG Enhances Metabolic Function of Myeloid Dendritic Cells from HIV-1 Elite Controllers )」と題されている。
Yu博士は、「RNAシーケンス技術を用いて、MIR4435-2HGという長鎖状のノンコーディングRNAを同定した。今回の研究では、MIR4435-2HGがこの亢進した状態の重要なドライバーであり、訓練された反応を示しているかもしれない」と述べている。ミエロイド樹状細胞の主な仕事は、エリート・コントローラーのHIV感染抑制能力の鍵となるT細胞をサポートすることだ。MIR4435-2HGがエリート・コントローラーの細胞でのみ高レベルで検出されたことから、HIV感染に対する学習された免疫反応の一部である可能性があるとYu博士は説明している。MIR4435-2HGが増加した骨髄性樹状細胞は、代謝を促進するRPTORと呼ばれるタンパク質の量も多かった。この代謝の亢進により、骨髄性樹状細胞は、HIV感染を制御するT細胞をよりよくサポートできるようになるかもしれない。
この論文の筆頭著者であるポスドク研究員のCiputra Hartana医学博士は、「我々は、CUT&RUNと呼ばれる新しい配列決定技術を用いて、これらの細胞のDNAを研究した。MIR4435-2HGのようなエピジェネティックな修飾を調べることができた。これは、DNAに結合して、細胞の機械によってDNAがどのように読み取られるか、あるいは読み取られないかを変える分子だ」。
研究チームは、MIR4435-2HGがRPTOR遺伝子の位置付近のDNAに結合することで機能する可能性を見出した。結合したMIR4435-2HGは、RPTOR遺伝子にある指示を利用して、細胞の機械がRPTORタンパク質をより多く作るように促す。このようなエピジェネティックな変化は、HIV感染に対する訓練された反応であり、ミエロイド樹状細胞が代謝を高めた状態を維持することで、ウイルスと戦うT細胞を長期的にサポートすることができる。
ミエロイド樹状細胞は、ヒトの血液中に存在する細胞のわずか0.1～0.3％を占める非常に珍しい免疫細胞だ。Yu博士は、「幸運にも、我々のHIV研究を支援するために血液を提供してくれた多くの研究参加者から、何億もの血液細胞を入手できたことに感謝している。今回の発見は、これらの寄付があったからこそ実現した」と述べている。
エリート・コントローラーの免疫システムがどのようにしてHIVをコントロールするのかを正確に理解することは、HIV治療研究の重要な部分を占めている。エリートコントローラーがどのようにしてこの致命的なウイルスを抑制しているのかがわかれば、他のHIV感染者が同じ免疫反応を再現できるような治療法を開発することができるかもしれない。
共著者には、ラゴン研究所のYelizaveta Rassadkina氏、Ce Gao氏、Bruce D. Walker 博士、Mathias Lichterfeld 博士、マドリッド自治大学のEnrique Martin-Gayo 博士 らが含まれている。
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