「microRNA-34 (miR-34) と呼ばれる遺伝子のグループが正真のがん抑制遺伝子だということを証明する直接的な遺伝学的証拠を見つけた」と、コーネルの研究者が報告している。この研究論文は、2014年3月13日付「Cell Reports」オンラインに掲載された。これまでのコーネルやその他の機関での研究で、p53と呼ばれる遺伝子がmiR-34を調節していることが確認されている。
また、約半数のがんでp53の突然変異の関わりが示されている。興味深いことに、突然変異型p53を伴うがんを含め、様々ながんでmiR-34がp53以外の要因で不活化されることもしばしば起きている。さらに、マウスを使った研究で、p53とmiR-34が相互作用してMETと呼ばれるがんを引き起こす遺伝子を抑制することも突き止められている。P53やmiR-34が存在しない場合にはMETが受容体タンパク質を過剰発現し、無秩序な細胞成長や転移を促すのである。Cornell, Department of Biomedical Sciencesの病理学教授で、この研究論文の首席著者を務めるDr. Alexander Nikitinは、「マウスのモデルでこのメカニズムを突き止めたのはこの研究が初めてだ」と述べている。Dr. Nikitinの研究室のChieh-Yang Cheng大学院生が論文の第一著者を務めている。
2011年のProceedings of the National Academy of Sciences研究論文で、Dr. Nikitinと同僚研究者は、細胞培養環境でp53とmiR-34が共同してMETを調節することを実証しているが、同じ機序ががんのマウス・モデル (ヒトの疾患には特殊な系統のマウスが用いられる) でも機能するかどうかは不明だった。
しかし、この研究結果から、METを標的にしてこれを抑制するタイプの薬物療法は、p53やmiR-34が欠乏しているような条件のがん治療には特に効果が期待される。
研究チームは前立腺がんを発症するようにつくられたマウスを用い、p53だけを不活化、miR-34だけを不活化、双方を不活化と3種類に分け、対照群と比較した。
この場合、全身的に遺伝子を不活化した場合には正確な結果が得られないおそれがあるため、前立腺上皮組織だけを不活化した。miR-34遺伝子だけを不活化したマウスでは抑制なくがんが発生した。P53遺伝子だけを不活化したマウスでは発育初期段階で前がん病変が見られたが、15か月経ってもがんができなかった。
miR-35遺伝子とp53遺伝子の双方を不活化したマウスでは、完全な前立腺がん病変が見られた。
Dr. Nikitinは、「miR-34遺伝子はがん抑制遺伝子のようだが、p53がなければうまく機能しないようだ」と述べている。miR-34とp53の双方の遺伝子を同時に不活化したマウスでは、前立腺導管の近位部にがん病変が見られた。この部分には前立腺幹細胞がある。P53遺伝子のみを不活化したマウスの初期病変は、幹細胞のある区画から離れた導管の遠位部分に発生している。このことから、p53遺伝子とmiR-34遺伝子が同時に不活化された時には異なるメカニズムが作用していると考えられる。
また、p53遺伝子とmiR-34遺伝子の双方が同時に不活化されたマウスでは、対照群のマウスやmiR-34遺伝子またはp53遺伝子のいずれか一方だけを不活化したマウスに比べる幹細胞の数がかなり増えている。
Dr. Nikitinは、「これらの結果から、2種類の遺伝子が一緒に働いた場合に前立腺幹細胞のある区画を調節していると考えられる」と述べている。
さらに、「がんが発生するのは、ほとんどの場合、幹細胞の調節が効かなくなり、無秩序に成長し始めた場合であり、この発見は重大だ」と述べている。同研究チームは、p53遺伝子とmiR-34遺伝子がMET発現を調節することによって幹細胞の成長を制御している事実を突き止めた。p53遺伝子やmiR-34遺伝子が存在しない場合にはMETが過剰発現するため、前立腺幹細胞の無秩序な成長や高率のがん発生につながる。今後、幹細胞成長やがん発生におけるp53、miR-34、METの関わりをさらに研究しなければならないが、これまでの研究結果は様々なタイプのがんの解明にも役立つだろう。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください: MicroRNA-34 Genes Cooperate with p53 to Suppress Prostate Cancer
