サンフランシスコのグラッドストーン研究所の科学者達は、マウスがヒトの老化疾患を発症するのを防ぐ重要なメカニズムを発見し、ヒトでよく見られる広範囲の疾患の重症度を説明した。どちらの局面も、年齢とともに浸食される染色体末端の保護キャップとしての役割を担うテロメアと関連している。
テロメアの侵食と老化の疾患の関連性は長く知られているが、テロメアの長さがヒトの病気にどのように影響を与えるかは謎とされてきた。
しかし今、科学者達によって、心臓病に関連したヒトの遺伝子変異を有するマウスのテロメアを短くすると心臓弁および血管にカルシウムが致命的な量に蓄積することが見出されている。これによって、石灰化大動脈弁疾患（calcific aortic valve disease; CAVD）の有望な新薬開発の実験系の構築が期待され、ヒトにおける様々な老化疾患の研究をマウスモデル化する道が開けた。
CAVDでは、心臓弁および血管にカルシウムが蓄積し骨のように硬化する。治療としては心臓手術によって弁を置換する他なく、疾患率は75歳以上の成人の3%である。CAVDは年齢と共に発症し、２つあるNOTCH1遺伝子のコピーの一つに突然変異が起こることが起因とされる。
ヒトは通常、各遺伝子のコピーを２つ有する。 コピーの1つが失われた場合、残りの遺伝子では、正常な機能を維持するのに十分なタンパク質を産生しきれないことがある。たんぱく質の産生量が半減すればヒトでは疾患を引き起こすのに対し、同じ変異を持つマウスは疾患から保護されることが多いが、この理由については明確にされていない。グラッドストーン研究所の科学者らは、テロメアの長さがこの種の疾患のリスクまたは耐性と関連している、と2017年3月27日付けでJournal of Clinical Investigationにオンラインで公開した。実験用マウスはヒトよりも長いテロメアを有しており、これがCAVDなどの老化性遺伝的疾患から保護すると考えている。 JCIの報告では、「NOTCH1ハプロ不能性によって引き起こされる年齢性心臓疾患に対するロングテロメアの保護」と題されている。
「我々の知見は、加齢性ヒト疾患のマウスモデルにおけるテロメアの長さが担う重要な役割を明らかにしている」と、主著者Christina Theodoris（M.D.）は言う。「このモデルは、テロメアが加齢性疾患に影響を及ぼすメカニズムを解明し、大動脈弁疾患の新規治療薬を試験する機会を与えてくれる。」と、Deepak Srivastava (MD,Ph.D)は語る。ヒトCAVDの遺伝的原因としてNOTCH1を以前に同定した研究者らは、短いテロメアを有しながらNOTCH1遺伝子のコピーを1つ欠くマウスを創った。NOTCH1の突然変異が単独でマウスにおいて弁疾患を誘発したからである。注目すべきことに、より短いテロメアおよびNOTCH1突然変異の両方を有するマウスは、大動脈弁の疾患を確定する石灰化を含めるヒトに見られる全ての心臓異常を示した。
最も短いテロメアを有するマウスは最も大きな心臓損傷を有し、しかも複数は新生仔期から弁疾患の兆候を示していた。科学者らは、テロメアの長さが抗炎症および抗石灰化経路のようなCAVDに関与する経路における遺伝子発現を変化させることによって疾患の重篤度に影響を及ぼすと考えている。以前の研究では、弁石灰化を有する患者は同年齢の健常者よりもテロメアが短いことが判明した。さらに、NOTCH1突然変異を有する患者の中には50代でCAVDを発症する者や新生児期より致命的な弁異常を伴っている者もいる。新しい知見に基づき、テロメアの長さが疾患の重症度の変動と関係していると研究者らは考えている。
「歴史的に、たった1つの遺伝子突然変異によって引き起こされるヒト疾患をマウスでモデル化する事は困難でありました。このため複雑な条件の研究や治療法の開発が進みませんでした。マウスにおいて保護的役割を果たす長いテロメアの漸進的短縮は、NOTCH1突然変異によって引き起こされる臨床的疾患を再現するだけでなく、ヒトで見られる疾患の重症度の範囲を再現したのです。」と、グラッドストーン研究所・循環器疾患のディレクターおよび本研究のシニア著者である Srivastava博士は説明する。
本研究の共著者であるスタンフォード大学のHelen Blau博士とFoteini Mourkioti博士による先行研究は、Duchenne筋ジストロフィーのマウスモデルにおけるテロメアの短縮がよりヒト様の疾患を誘発することを実証した。これによりテロメアの長さが様々な疾患の起因である突然変異から保護する可能性が示唆される。
研究者らは、彼らが同定したいくつかの有望な薬物療法についてCAVDマウスモデルを用いて研究を進め、疾患の最初の治療法を発見したいと考えている。本研究にはグラッドストーン研究所の科学者であるYu Huang博士、Sanjeev Ranade博士、そしてLei Liu博士、さらにはStanford大学とPennsylvania大学の研究者たちも参加した。
原著へのリンクは英語版をご覧ください
Study Links Shorter Telomeres & Mutation-Associated Heart Disease (CAVD); Results May Enable Better Mouse Models for Study of Mutation-Associated Human Disease
