2017年10月2日､Karolinska InstitutetのNobel Assemblyは､2017年ノーベル生理学医学賞を｢概日リズムを制御する分子的仕組みを発見｣したJeffrey C. Hall､Michael Rosbash､Michael W. Youngの3氏に授与すると決定した｡Jeffrey C. Hallは､1945年､アメリカのニューヨーク生まれ｡1971年にワシントン州シアトル市のUniversity of Washingtonから博士号を授与され､1971年から1973年までカリフォルニア州パサディナ市のCalifornia Institute of Technologyでポスドク研究員の地位にあった｡
1974年にマサチューセッツ州ウォルサム市のBrandeis Universityに移籍｡2002年にはUniversity of Maineのassociatedになっている｡
Michael Rosbashは､1944年､アメリカのカンザス･シティ生まれ｡1970年にケンブリッジ市のMassachusetts Institute of Technologyから博士号を授与されている｡その後の3年間､ポスドク研究員としてスコットランドのUniversity of Edinburghに所属していた｡1974年以来ウォルサム市のBrandeis Universityの教授会メンバー｡Michael W. Youngは､1949年､アメリカのマイアミ市生まれ｡1975年にオースチン市のUniversity of Texasから博士号を授与されている｡1975年から77年まで､カリフォルニア州パロ･アルト市のStanford Universityでポスドク研究員の地位にあった｡1978年以来､ニューヨーク市のRockefeller Universityの教授会メンバー｡
地球の生物は地球の自転に適応している｡人間を含めた生物が体内に生体時計を持っており､それによって1日の規則正しいリズムを把握し､適応していることは長年知られていた｡しかし､この生体時計が実際にどのように機能しているのかについてはほとんど知られていなかった｡
Dr. Hall､Dr. Rosbash､Dr. Youngの3人は､生体時計の内部を調べ､その仕組みを解明した｡3人のこの発見により､植物､動物､人間が生体リズムを地球の自転と同期させる仕組みが説明づけられた｡3人は､モデル生物としてミバエを用い､日常的な生体リズムを制御する遺伝子の分離に成功したのである｡
その研究で発見された遺伝子のエンコードするタンパク質は夜には細胞内に蓄積され､昼には分解されるようになっていた｡3人はさらにこの機構の一部分になっているタンパク質も突き止め､細胞内で自律運転する時計を調整するメカニズムを解明したのである｡
現在では､人間を含め､他の多細胞生物の細胞でも同じ原理による生体時計が機能していることが知られている｡
体内時計はその絶妙な正確さで私達の生理を一日の間に大きく変化する条件に適応させている｡この時計は､生物の行動､ホルモン量､睡眠､体温､新陳代謝など重要な生理機能を調節しているのである｡
たとえば飛行機でいくつかの時間帯を越えて移動した場合に｢ジェット･ラグ｣を経験するように､外的環境と内的な生体時計との間で一時的に不一致が生じると体調が損なわれる｡そればかりでなく､私達のライフスタイルと体内時計のリズムの間に慢性的な不一致があると様々な疾患のリスクが増すことも示されている｡
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私たちの内時計
ほとんどの生物は、環境の日々の変化を予期し、それに適応します。 18世紀に天文学者ジーン・ジャック・ドール・ド・マイラン（Jean Jacques d'Ortous de Mairan）はミモザ植物を研究し、昼間に太陽に向かって開けられ、夕暮れに閉じられたことを発見した。彼は、工場が一定の暗闇の中に置かれていたらどうなるのだろうと思った。彼は、毎日の太陽光とは無関係に、葉が彼らの正常な毎日の振動に続いていることを発見した。植物は独自の生物時計を持っているようだった。
他の研究者は、植物だけでなく、動物や人間も日の変動に対して生理学を準備するのに役立つ生物時計を持っていることを発見しました。この規則的な適応は、「周り」を意味するラテン語から生まれ、「日」を意味する死を伴う概日リズムと呼ばれる。しかし、私たちの内部的な生物時計がどのように働いていたのかは疑問の余地がありました。
時計遺伝子の同定
1970年代、Seymour Benzerと彼の学生Ronald Konopkaは、ミバエのサーカディアンリズムを制御する遺伝子を同定することが可能かどうかを尋ねました。彼らは、未知の遺伝子の突然変異がハエの概日時計を乱したことを実証した。彼らはこの遺伝子周期を命名した。しかし、この遺伝子はどのようにして概日リズムに影響を与えることができますか？
果物ハエを研究していた今年のノーベル賞受賞者は、時計が実際にどのように機能するかを発見することを目指していました。 1984年、ニューヨークのロックフェラー大学のマイケル・ヤングとボストンのブランデイズ大学の緊密な協力関係を築いているジェフリー・ホールとマイケル・ロスバシュは、期間遺伝子を分離することに成功しました。 Jeffrey HallとMichael Rosbashはその後、期間によってコード化されたタンパク質PERが夜間に蓄積され、その日に分解されたことを発見した。したがって、PERタンパク質レベルは、概日リズムと同期して、24時間周期にわたって振動する。
自己調節型時計機構
次の重要な目標は、そのような概日振動がどのように生成され持続するかを理解することでした。ジェフリーホール（Jeffrey Hall）とマイケル・ロスバック（Michael Rosbash）は、PERタンパク質が周期遺伝子の活性を遮断すると仮定した。彼らは、阻害的フィードバックループによって、PERタンパク質がそれ自身の合成を妨げ、それによって、連続した周期的なリズムにおいて自身のレベルを調節し得ると推論した。
モデルは魅了されましたが、いくつかのパズルが欠落していました。期間遺伝子の活性をブロックするために、細胞質で産生されるPERタンパク質は、遺伝物質が位置する細胞核に到達しなければならない。 Jeffrey HallとMichael Rosbashは、夜間にPERタンパク質が核内に蓄積することを示しましたが、どうやってそれに到達しましたか？ 1994年、マイケル・ヤングは、正常な概日リズムに必要なTIMタンパク質をコードする秒時クロノグラフ遺伝子を発見しました。エレガントな研究で、彼は、TIMがPERに結合すると、2つのタンパク質が細胞核に入ることができ、阻害性フィードバックループを閉じるために周期遺伝子活性を遮断することを示した。
そのような調節フィードバック機構は、この細胞タンパク質レベルの振動がどのように現れたかを説明したが、問題は残っていた。どのような振動の周波数を制御した？マイケル・ヤングは、PERタンパク質の蓄積を遅らせるDBTタンパク質をコードする二倍のもう一つの遺伝子を同定した。これは、振動が24時間周期に一層緊密に一致するように調整される方法についての洞察を提供した。
受賞者によるパラダイムシフトの発見は、生物時計の重要な機構原理を確立しました。次の年の間に時計機構機構の他の分子構成要素が解明され、その安定性と機能が説明された。例えば、今年の受賞者は、周期遺伝子の活性化のために必要とされる追加のタンパク質、ならびに光が時計を同期させることができる機構を同定した。
私達の人間生理学の時間を維持する
生物時計は、私たちの複雑な生理学の多くの側面に関わっています。ヒトを含むすべての多細胞生物は、概日リズムを制御するために同様のメカニズムを利用することがわかっています。私たちの遺伝子の大部分は生物時計によって制御されており、その結果、慎重に較正された概日リズムは、私たちの生理を当日の様々な段階に適応させます。 3人の受賞者による精神的な発見以来、概日生物学は、私たちの健康と福祉に関わる広範かつ高度に動的な研究分野に発展してきました。
主な出版物
Zehring、W.A.、Wheeler、D.A.、Reddy、P.、Konopka、R.J.、Kyriacou、C.P.、Rosbash、M.、and Hall、J.C。（1984）。周期遺伝子座DNAを用いたP要素の形質転換は、突然変異のある不整脈性ショウジョウバエのメラノガスターへのリズムを回復させる。 Cell 39、369-376。
Bargiello、T.A.、Jackson、F.R。、およびYoung、M.W。（1984）。ショウジョウバエの遺伝子導入による概日リズムの回復Nature 312、752-754。
Siwicki、K.K.、Eastman、C.、Petersen、G.、Rosbash、M.、and Hall、J.C。（1988）。ショウジョウバエの期間遺伝子産物に対する抗体は、視覚系における多様な組織分布および周期的変化を明らかにする。 Neuron 1,141~150。
Hardin、P.E。、Hall、J.C。、およびRosbash、M.（1990）。メッセンジャーRNAレベルの概日サイクリングにおけるショウジョウバエ期間遺伝子産物のフィードバック。 Nature 343、536-540。
Liu、X.、Zwiebel、L.J.、Hinton、D.、Benzer、S.、Hall、J.C.、およびRosbash、M.（1992）。期間遺伝子は、成体ショウジョウバエにおいて主に核タンパク質をコードする。 J Neurosci 12、2735-2744。
Vosshall、L.B.、Price、J.L.、Sehgal、A.、Saez、L.、and Young、M.W。（1994）。時代を超越した第2の時計突然変異によって、期間タンパク質の核局在化を阻止する。 Science 263,1606-1609。
Price、J.L.、Blau、J.、Rothenfluh、A.、Abodeely、M.、Kloss、B.、and Young、M.W.（1998）。ダブルタイムは、PERIODタンパク質蓄積を調節する新規ショウジョウバエ時計遺伝子である。 Cell 94,83-95。
【BioQuick News：2017 Nobel Prize in Physiology or Medicine Awarded for Discoveries of Molecular Mechanisms Controlling Circadian Rhythm】
