なぜ COVID-19 ウイルスは致命的であるのに、他の多くのコロナウイルスは無害で風邪をひくだけなのか？ ポーランドとアメリカのアラバマ大学バーミンガム校（UAB）の研究チームがその答えを提案した。COVID-19ウイルスはマイクロRNAの「スポンジ」として機能するという。ポーランドのグダニスク医科大学の Rafal Bartoszewski 博士らによるこの仮説は、American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiologyの展望として、2020年8月5日にオンラインで公開された。 この論文は、「SARS-CoV-2は特定の宿主miRNAの枯渇を通じて細胞応答を調節する可能性がある（SARS-CoV-2 May Regulate Cellular Responses Through Depletion of Specific Host miRNAs）」と題されている。
この作用は、ウイルスの複製を助け、宿主の免疫反応を妨げる方法で宿主のマイクロRNAレベルを調節する。 この検証可能な仮説は、現在の文献の分析およびCOVID-19ウイルスと他の6つのコロナウイルスのバイオインフォマティクス研究から導かれた。 ヒトマイクロRNA（miRNA）は、約22の塩基で構成される短いノンコーディングRNAだ。 それらは、細胞の特定のメッセンジャーRNAとの相補的なペアリングによって遺伝子発現を調節するように作用する。 そのペアリングはメッセンジャーRNAをサイレンシングさせ、タンパク質に翻訳されるのを防ぐ。
したがって、miRNAは、細胞代謝や、ストレスやウイルス感染などの有害な課題に対する細胞の応答を微調整するコントローラーだ。 COVID-19ウイルスのようなウイルスRNAを複製することは、全細胞RNAの50％に達する可能性がある一方で、miRNAは全ヒト細胞および組織RNAのわずか約0.01％だ。 したがって、UABとポーランドの研究者は、COVID-19ウイルスに特定のmiRNAの結合部位があり、これらの部位が風邪を引き起こすコロナウイルスに見られるmiRNAの結合部位と異なる場合、より病原性の高いCOVID-19ウイルスが 特定のmiRNAを選択的にスポンジングして、細胞を危険なヒトコロナウイルスにするような方法で細胞を調節不全にするという。
このスポンジ説は斬新ではない。 ウイルスRNAスポンジは、エプスタインバーウイルスの場合、ホストmiRNAを除去できることが示されている。また、スポンジ活性は、ヘルペスおよびC型肝炎ウイルスでも示されている。
COVID-19ウイルスの前には2つのヒトコロナウイルスがあり、その正式名称はSARS-CoV-2-であり、COVID-19ウイルスの壊滅的な結果を予告した。 最初のは、2002年に重症急性呼吸器症候群（SARS）コロナウイルスだった。 2つ目は、2012年に中東呼吸器症候群（MERS）コロナウイルスだった。どちらもCOVID-19ウイルスほどの高い感染力はなかったが、NHIによると、どちらも危険で、それぞれ774人と866人が死亡した。
本研究では、研究者らはコンピューター支援バイオインフォマティクス分析を使用して、7つの異なるコロナウイルスゲノム上の896個の成熟ヒトmiRNA配列の潜在的なmiRNAターゲットサイトを見つけた。 これらのゲノムには、3つの病原性コロナウイルス（SARS、MERSおよびCOVID-19ウイルス）と4つの非病原性コロナウイルスが含まれていた。
研究者らは、非病原性株と比較して、病原性ウイルスでは標的部位の数が増加していることを発見した。 さらに、彼らは、病原性ヒトコロナウイルスが、非病原性ヒトコロナウイルスとは異なるmiRNAのセットを引き付けたことを発見した。 特に、28のmiRNAのセットはCOVID-19ウイルスに固有のものであった。 SARSウイルスとMERSウイルスには、それぞれ21と24のmiRNAの固有のセットがあった。
COVID-19ウイルスの28種類のユニークなmiRNAに注目したところ、研究者らは、これらのmiRNAの大部分が気管支上皮細胞でよく発現していることを発見し、それらの異常調節は、肺癌、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、結核などのヒト肺病変で報告されていた。
さらに、このmiRNAの多くは、プログラムされた細胞死（アポトーシス）の経路を標的とする腫瘍抑制因子として機能することが提案されており、感染、変異、または他の方法でストレスがかかると、細胞を殺すと考えられている。 これらのmiRNAの減少は、癌の予後不良と関連している。
「したがって、COVID-19ウイルスは、宿主のmiRNAプールが減少する可能性があるため、感染細胞の生存を促進し、したがって複製サイクルの継続を促進する可能性がある」とこの研究者らは述べた。
著者らは、ウイルスが感染した細胞内でどのように複製するか、細胞がタンパク質の折りたたみをどのように補助するか、ウイルスが細胞の小胞体とゴルジ系でどのように組み立て始めるかなど、詳細な説明をした。 彼らはまた、これらのステップに関与する細胞性タンパク質の多くを説明した。 このウイルス複製はストレスを生み出すことが知られており、細胞をプログラムされた死に至らしめる変性タンパク質応答を引き起こすことができる。
「小胞体膜と小胞体の折りたたみ能力を高め、折りたたまれていないタンパク質応答に関連する翻訳の減衰、炎症反応、およびアポトーシスをブロックするウイルス戦略は、ウイルス産生にとって重要な要素だ。」
次に、著者らは文献を引用することにより、COVID-19ウイルスによってスポンジングされる可能性のある9つの特定の細胞miRNAがこれらのウイルスのニーズの達成に役立つ可能性があることを示した。
「病原性ヒトコロナウイルスによって潜在的に制御される宿主miRNAは、非常に限定された特定のmiRNA標的セットを制御する鍵となるかもしれない」と彼らは言った。 研究者らは、コンピューター支援の遺伝子オントロジープログラムを使用して、病原性のヒトコロナウイルス、特にCOVID-19ウイルスの影響を受ける遺伝子と細胞経路を見つけた。
彼らが見つけた経路は、「COVID-19ウイルスを含む、病原性のヒトコロナウイルスがホストmiRNAを利用して細胞プロセスを調整し、ウイルスのタンパク質産生を促進するという仮説をさらに裏付けるものだ。」
「我々の仮説は検証が必要だ」と彼らは述べた。「感染組織におけるこれらのmiRNAレベルの評価から、miRNAアナログによるホストmiRNAバランスの回復までだ。さらに、ウイルスが小胞体と展開されたタンパク質をどのように利用するかを完全に理解することだ。応答経路はまた、新しい治療戦略につながる可能性がある。」
UABとポーランド人の研究者によるこの仮説は、関係者全員が論文に等しく貢献した。 この仮説は、COVID-19ウイルスの他のいくつかの生物学的奇妙さを説明するかもしれない。その1つは、高齢の患者の罹患率と死亡率がより高いことなど、患者間で見られる感染に対するさまざまな感受性だ。 患者のmiRNAプロファイルには個人差がある可能性があると彼らは述べ、「最近の研究では、高齢患者のCOVID-19の病原性はmiRNAの量が少ないことが原因である可能性があり、これが疾患の重症度に寄与する要因である可能性がある」と述べた。
別の生物学的問題は、ウイルスが通常の動物源であるコウモリにどのように共存するかだ。 「特に、COVID-19ウイルスの宿主として考えられているコウモリは、特定のmiRNAが原因で致命的な可能性のあるウイルスに対して耐性があることが最近の研究で提案されている。」
BioQuick News:Is the COVID-19 Virus Pathogenic Because It Depletes Specific Host MicroRNAs?
[News release] [American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology abstract]
