テキサス大学サウスウエスタン（UTSW）の研究者は、細胞内のタンパク質の量を調節する遺伝子分子であるマイクロRNA（miRNA）を分解する細胞のメカニズムを発見した。 2020年11月12日にサイエンスのオンラインで報告されたこの研究成果は、細胞の内部の働きに光を当てるだけでなく、 最終的には、感染症、癌、および他の多くの健康問題と戦うための新しい方法につながる可能性がある。 この論文は、「ユビキチンリガーゼは、テーリングとトリミングとは独立して、ターゲットに向けられたマイクロRNAの崩壊を仲介する（A Ubiquitin Ligase Mediates Target-Directed Microrna Decay Independently of Tailing and Trimming.）」と題されている。
遺伝子には生物の体内のすべてのタンパク質を作るための指示が含まれていることが以前より知られている。ただし、さまざまなプロセスによって、どのタンパク質が生成されるかどうか、そしてその量は規制されている。 これらのメカニズムの1つには、miRNAが関与している。これは、細胞内のメッセンジャーRNA（mRNA）の相補的な断片を分解し、mRNA配列がタンパク質に翻訳されるのを防ぐ遺伝物質の小さな断片だ。
1993年にmiRNAが発見されて以来、研究者らは何百もの異なるmiRNA分子とその標的、およびそれらの産生、成熟、発達、生理学、疾患における役割を制御するメカニズムに関する豊富な知識を蓄積してきた。 ただし、UTSWの分子生物学部の教授兼副学部長の Joshua Mendell博士（写真）と博士研究員のJaeil Han博士は、miRNAの使用が終了したときに、細胞がmiRNAをどのように処理するかについてはほとんど知られていなかったと説明した。
「miRNA分子が細胞内に付着している限り、それらは標的mRNAからのタンパク質の産生を減少させる」とハワードヒューズ医学研究所（HHMI）の研究者でUTSWメディカルセンターのメンバーであるMendell博士は説明する。 「したがって、細胞が不要になったときにmiRNAを取り除く方法を理解することは、細胞がいつどのように仕事をするかを完全に理解するために極めて重要だ。」
この質問に答えるために、Mendell博士、Han 博士、および彼らの同僚は、遺伝子編集ツールCRISPR-Cas9を利用した。Mendell博士は、「分子はさみ」として機能することで、このシステムは個々の遺伝子を切り出し、研究者がそれらの機能を探求できるようになったと述べている。
K562として知られるヒト癌細胞株では、研究者らはCRISPR-Cas9を使用して、ヒトゲノム内の20,000のタンパク質コード遺伝子のほとんどを標的とし、miR-7として知られる細胞で通常は短命のmiRNAが長引く原因となる遺伝子を探した。彼らの検索により、このmiRNAを分解するために必要な少なくとも10個の遺伝子が見つかった。
彼らは、これらの遺伝子によってコードされるタンパク質が細胞内で集まって、ユビキチンリガーゼと呼ばれるより大きな集合体を形成することを学んだ。 この特定のユビキチンリガーゼはこれまでに説明されたことがない、とMendell博士は言うが、他のユビキチンリガーゼ複合体と同様に、分解される予定のタンパク質をマークしているようだ。 ただし、miR-7自体にタグを付けるのではなく、さらに調査したところ、この複合体は、細胞を介してmiRNAを運ぶアルゴノートと呼ばれるタンパク質にタグを付けることがわかった。
miR-7に付着したアルゴノートタンパク質が分解の標的になると、このmiRNAは細胞内で裸のままになる。これは、RNA分解酵素を使用して細胞がmiRNAを破壊するきっかけとなる状態だ。 研究チームは、このユビキチンリガーゼ複合体が、K562細胞のmiR-7だけでなく、他の細胞タイプや種のさまざまな他のmiRNAを分解するための鍵であることを発見した。 これらの結果は、miRNA崩壊のこのメカニズムが、動物の発育中および組織全体でmiRNAのレベルを制御するために広く作用することを示唆している。 他の研究では、さまざまなmiRNAの異常なレベルがさまざまな病気や感染症に関連していることが示されているため、細胞内の問題のあるmiRNAを根絶するか、有益なmiRNAを保持するために、miRNAの分解を制御する方法を見つけることがこれらを治療する新しい方法となる可能性がある。
「10年以上の間、研究者は細胞がmiRNAを分解するメカニズムを探してきた」とHan 博士は言う。 「これを達成できる新しい細胞機構を発見したので、この発見を適用して、miRNAがどのように調節されているかをよりよく理解し、最終的には新しい治療法を開発できるようにしたい。」
その他のこの研究に貢献したUTSWの研究者には、Collette A. LaVigne氏、 Benjamin T. Jones氏 、He Zhang氏、Frank Gillett 氏が含まれていた。
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画像： Mendell博士、Han 博士、および同僚は、マイクロRNA（赤）とそれに関連するアルゴノートタンパク質（青）を分解の標的とするユビキチンリガーゼ（黄色）を形成するタンパク質の集合体を発見した。 このメカニズムは、複数の細胞タイプおよび組織のマイクロRNAレベルを広く調節する。 （帰属：UTSW）
BioQuick News:Researchers Discover a Cellular Mechanism for Degradation of miRNAs; Finding May Lead to Insights of How to Control This Mechanism and, Ultimately, to Possible Disease Therapies
