ヒトの言葉の起源に迫る！NOVA1タンパク質の「ヒト特有の型」がマウスの鳴き声を変えた

この研究論文のタイトルは「A Humanized NOVA1 Splicing Factor Alters Mouse Vocal Communications（ヒト化NOVA1スプライシング因子はマウスの発声コミュニケーションを変化させる）」です。この研究では、このNOVA1の変異体が、私たちの祖先と交配し、現代人のゲノムにもその痕跡を残している古代型人類であるネアンデルタール人やデニソワ人には見られないことも確認されました。

 分子神経腫瘍学研究室を率いるダーネル博士は、「この遺伝子は、初期現生人類における広範な進化的変化の一部であり、話し言葉の古代の起源を示唆しています」と述べています。「NOVA1は真のヒトの『言語遺伝子』である可能性がありますが、もちろん、これはヒトに特有の多くの遺伝的変化の一つにすぎません」。 

声道（発声器官）の解剖学的適応と複雑な神経ネットワークが、私たちの言語能力を可能にしています。しかし、その背後にある遺伝学はまだ十分に理解されていません。

 言語を駆動する遺伝的要因として理論化されているものの一つに、初期の脳発達に関与する転写因子をコードするFOXP2があります。この遺伝子に変異を持つ人々は、唇や口の動きと音を協調させることができないなど、重度の言語障害を示します。ヒトのFOXP2には、他の霊長類や哺乳類には見られない2つのアミノ酸置換がありますが、ネアンデルタール人にもこれが見られたことから、この変異は両方のヒト系統の共通祖先で生じたことが示唆されています。しかし、FOXP2に関するいくつかの知見には異論があり、ヒトの言語発達におけるその役割は依然として不明確です。

そして今、NOVA1が新たな候補として浮上しています。この遺伝子は、脳の発達と神経筋制御に重要な役割を果たすニューロン特異的なRNA結合タンパク質（acronym: RNA binding protein）を産生し、1993年にダーネル博士によって初めてクローニングされ、特性が明らかにされました。このタンパク質は、哺乳類から鳥類に至るまで、生物圏の広範囲でほぼ同一の形で見られますが、ヒトでは異なります。私たち現生人類は、タンパク質鎖の197番目の位置で、アミノ酸がイソロイシンからバリンに1つだけ変化した（I197V）独自の形態を持っています。 

このI197V変異は、現生人類を他の生物と区別する唯一のアミノ酸置換ではないと、筆頭著者でありダーネル研究室のポスドク研究員であるタジマ・ヨウコ（Yoko Tajima）博士は指摘します。これらのうちのいくつかは脳の発達に不可欠である可能性があり、「このような変化は、ホモ・サピエンスの出現、拡大、生存に貢献した特徴の獲得に重要な役割を果たした可能性があります」とタジマ博士は述べています。 

RNA結合タンパク質（acronym: RNA binding protein）が遺伝子発現をどのように調節するかを専門とするダーネル博士は、1990年代初頭からNOVA1の研究を続けています。当時、彼と同僚たちは、NOVA1が極度の運動機能障害を引き起こす可能性のある傍腫瘍性オプソクローヌス・ミオクローヌス運動失調（acronym: POMA, Paraneoplastic Opsoclonus-Myoclonus Ataxia）と呼ばれる神経学的自己免疫疾患の引き金となることを初めて特定しました。最近では、NOVA1の遺伝的変異が発達性の言語障害や運動障害に関連するケースも特定し始めています。

「NOVA1を理解することは、私にとって生涯をかけた取り組みです」とダーネル博士は語ります。

 タジマ博士が主導した今回の研究では、CRISPR遺伝子編集技術を用いて、マウスで見られる一般的なNOVA1タンパク質をヒト型変異体I197Vに置き換えました。そして、ダーネル博士が開発した手法であるクロスリンク免疫沈降法（acronym: CLIP, cross-linking immunoprecipitation）解析などの高度な技術を用いて、マウス中脳におけるNOVA1のRNA結合部位を特定しました。

驚くべき発見

 最初の注目すべき発見は、ヒト型変異体が神経発達や運動制御に関連するRNA結合に影響を与えなかったことでした。つまり、置き換えられる前のマウスのNOVA1と全く同じように機能したのです。

では、ヒト型NOVA1は何をしていたのでしょうか？2番目の重要な発見がヒントを与えてくれました。ヒト型変異体によって実質的な影響を受けた結合部位は、発声に関連するRNAをコードする遺伝子上に位置していたのです。

 「さらに、これらの発声関連遺伝子の多くはNOVA1の結合標的であることも判明し、NOVA1が発声に関与していることがさらに示唆されました」とタジマ博士は述べています。

 「私たちは、『ワオ、これは予想外だった』と思いました」とダーネル博士は言います。「科学における本当に驚くべき瞬間の一つでした」。

 ダーネル博士の研究室はその後、発声学習の分子的および遺伝的メカニズムを研究しているエリック・D・ジャーヴィス（Erich D. Jarvis）博士が率いるロックフェラー大学の言語神経遺伝学研究室と協力しました。

コミュニケーションの変化

 その後数年間、共同研究者たちは、さまざまな年齢のマウスが異なる状況下で見せる発声への影響を調査しました。その結果、雌雄両方の子マウスと成体オスにおいて、発声パターンの変化が見られました。 

「すべての子マウスは母親に対して超音波の鳴き声を発し、言語研究者はその様々な鳴き声をS、D、U、Mの4つの『文字』として分類しています」とダーネル博士は指摘します。「ヒト特異的なI197V変異を持つマウスが発する鳴き声を『翻字』したところ、野生型マウスの鳴き声とは異なっていました。一部の『文字』が変化していたのです」。 

発情期の雌の成体マウスにさらされた雄の成体マウスの求愛行動における鳴き声を研究した際にも、同様のパターンが見られました。「彼らは雌マウスに対して異なる『話し方』をしていました」と彼は言います。「このような発声の変化が進化に大きな影響を与える可能性があることは想像に難くありません」。

ヒトにおける意味

 I197V変異がヒトの進化に与えた潜在的な影響が、彼らの次の焦点となりました。この変異が、主にヨーロッパに住んでいたネアンデルタール人や、発見された中央アジアの洞窟にちなんで名付けられたデニソワ人といった、私たちに最も近縁な人類の親類には見られないことを確認するため、研究者たちは8つのヒトゲノムを、3つの高カバレッジのネアンデルタール人ゲノムと1つの高カバレッジのデニソワ人ゲノムと比較しました。

予想通り、約25万年から30万年前に私たちと分岐したと考えられているこれらの古代型の親類は、ヒト以外のすべての動物と同じNOVA1タンパク質を持っていました。

 次に彼らは、世界中の人々から集められた短い塩基配列変異のカタログであるdbSNPデータベース（acronym: dbSNP database）にある65万58人の現生人類ゲノムを徹底的に調査しました。もしI197V以外の型が存在するならば、ここで見つかるはずでした。

 その65万58人のうち、6人を除く全員がヒト型変異体を持っていました。その6人は古代型の変異体を持っていましたが、サンプルは匿名化されているため、彼らの詳細は不明です。

 「私たちのデータは、アフリカの現生人類の祖先集団がヒト型変異体I197Vを進化させ、それがおそらく音声コミュニケーションに関連する利点をもたらしたために優勢になったことを示しています」と彼は示唆します。「この集団はその後アフリカを離れ、世界中に広がりました」。

疾患との関連 

将来的に、ダーネル博士の研究室は、言語障害や発達障害に着目し、NOVA1がどのように言語機能を調節しているかを調査する予定です。

「これらの問題を理解することは、発声コミュニケーション中に脳がどのように機能するのか、そしてその調節不全が特定の障害にどのようにつながるのかについて、重要な洞察を提供すると信じています」とタジマ博士は述べています。 

例えば、さまざまな障害により話すことができなくなった場合、脳の神経経路が関与している可能性があります。おそらく、NOVA1は非言語性自閉症の発症に影響を与えるのかもしれません。NOVA1は自閉症スペクトラム障害に関連する多くの遺伝子の一つです。そして2023年には、ダーネル研究室はNOVA1ハプロ不全の患者について報告しており、その神経学的症状には言語発達遅滞が含まれていました。

ダーネル博士は、「私たちの発見は、発達障害から神経変性疾患に至るまで、多くの点で臨床的な関連性を持つ可能性があります」と付け加えています。

[News release] [Nature Communications article]