ノースウェスタン大学の研究者らは、「踊る分子」を利用して、重度の脊髄損傷後の麻痺を回復させ、組織を修復する新しい注射療法を開発した。2021年11月11日発行のScience誌に掲載された今回の研究では、麻痺したマウスの脊髄周辺の組織に注射を1回打った結果、わずか4週間後には、歩く能力が回復したという。この論文は 「超分子運動を強化した生物活性スキャフォールドが脊髄損傷からの回復を促進する（Bioactive Scaffolds with Enhanced Supramolecular Motion Promote Spinal Cord Injury）」と題されている。
この画期的な治療法は、細胞が修復・再生するきっかけとなる生物活性シグナルを送ることで、重度の損傷を受けた脊髄を以下の5つの点で劇的に改善した。
（1）軸索と呼ばれる神経細胞の切断された延長部分が再生された
（2）再生や修復の物理的な障壁となる瘢痕組織が大幅に減少した
（3）電気信号を伝達するのに重要な軸索の絶縁層であるミエリンが細胞の周囲で効率的に再形成された
（4）損傷部位の細胞に栄養を供給するための機能的な血管が形成された
（5）より多くの運動神経細胞が生存した
また、この治療法が機能を果たした後、そのマテリアルは12週間以内に細胞の栄養となるように生分解され、その後は目立った副作用もなく体内から完全に消失した。本研究は、化学構造の変化によって分子の集団的な動きを制御し、治療効果を高めた初の研究である。
この研究を主導したSQI（Simpson Querrey Institute for BioNanotechnology）のSamuel Stupp博士（Board of Trustees Professor of Materials Science and Engineering, Chemistry, Medicine, Biomedical Engineering）は、「我々の研究は、大きな外傷や病気の後に麻痺してしまうのを防ぐ治療法を見つけることを目的としている。脳や脊髄を含む我々の体の中枢神経系には、怪我をした後や変性疾患が発症した後に自己修復する大きな能力がないため、何十年もの間、これは科学者にとって大きな課題であり続けた。我々は、この新しい治療法をFDA（米国食品医薬品局）に申請し、現在治療法の選択肢がほとんどない人間の患者に使用できるよう承認を得るためのプロセスを開始する」と述べている。
Stupp博士は、SQIとその関連研究センターであるCenter for Regenerative Nanomedicineの創設者だ。ノースウェスタン大学マコーミック・スクール・オブ・エンジニアリング、ワインバーグ芸術科学大学、ファインバーグ医学大学院に籍を置いている。
脊髄損傷者の余命は1980年代から改善されていない
National Spinal Cord Injury Statistical Centerによると、米国では現在、約30万人が脊髄損傷と闘っている。このような患者の生活は非常に困難だ。完全に損傷した人のうち、基本的な身体機能が回復するのは3％以下だ。また、約30％の人が最初の損傷から1年間に少なくとも1回は再入院しており、患者1人当たりの生涯平均医療費は数百万ドルにのぼる。脊髄損傷者の平均寿命は、脊髄損傷のない人に比べて著しく低く、1980年代以降改善されていない。
再生医療の専門家であるStupp博士は、「現在のところ、脊髄再生のきっかけとなる治療薬はない」「脊髄損傷の治療結果に変化をもたらし、患者の生活に多大な影響を与える可能性があるこの問題に取り組みたいと思った。また、脊髄損傷に対処する新しい科学は、神経変性疾患や脳卒中に対する戦略にも影響を与える可能性がある。」と語った。
「踊る分子」が動く標的を捉える
Stupp博士が開発した画期的な治療法の秘密は、分子の動きを調整することで、絶えず動いている細胞の受容体を見つけ出し、適切に関与させることにある。液体として注入されたこの治療法は、すぐに脊髄の細胞外マトリックスを模倣したナノファイバーの複雑なネットワークへとゲル化する。マトリックスの構造に合わせ、生体分子の動きを模倣し、受容体の信号を組み込むことで、合成素材は細胞とコミュニケーションをとることができる。
神経細胞やその他の細胞の受容体は、常に動き回っている。今回の研究では、ナノファイバー内の10万個以上の分子の集合的な動きを制御するという、これまでにない革新的な手法を採用している。分子を超分子ポリマーと呼ばれる構造体から一時的に移動させたり、"ダンス "させたり、さらには飛び出させたりすることで、分子は受容体とより効果的に結合することができるのだ。
Stupp博士のチームは、ナノファイバーネットワーク内での分子の動きをより機敏にするように微調整することで、麻痺したマウスでより高い治療効果が得られることを発見した。また、分子の動きを強化した治療薬の製剤は、ヒトの細胞を用いたin vitro試験において、生物活性と細胞内シグナル伝達の増加を示す良好な結果が得られたことを確認した。
Stupp博士は、「細胞とその受容体は常に動いているので、分子の動きが速ければ、より頻繁に受容体に遭遇すると想像できる。」「もし、分子の動きが鈍く、"社交的 "でなければ、細胞と接触することはないかもしれない」と述べている。
1回の注射で2つのシグナル
受容体に接続された移動分子は、脊髄の修復に不可欠な2つのシグナルを連鎖的に引き起こす。1つは、軸索と呼ばれる脊髄の神経細胞の長い枝を再生させる信号である。軸索は電線のようなもので、脳と体の残りの部分の間で信号を送っている。軸索が切断されたり損傷したりすると、体の感覚がなくなったり、麻痺したりすることがある。一方、軸索を修復すると、体と脳の間のコミュニケーションが活発になる。
第2のシグナルは、他の細胞を増殖させ、神経細胞に栄養を供給するために失われた血管や、組織修復のための重要な細胞の再生を促進するため、損傷後の神経細胞の生存を助ける。また、この治療法は、軸索の周りにミエリンの再生を誘導し、脊髄の治癒を妨げる物理的な障壁となるグリアの瘢痕化を減少させる。
「今回の研究で使用されたシグナルは、望ましい生体反応を引き起こすために必要な天然のタンパク質を模倣したものだ。しかし、タンパク質は半減期が非常に短く、製造コストもかかる。我々が開発した合成シグナルは、短い修飾されたペプチドで、何千ものペプチドを結合させることで、数週間にわたって生物活性を発揮する。その結果、製造コストが低く、効果が長続きする治療法ができるのだ」と述べている。
普遍的な応用
この新しい治療法は、大きな外傷（自動車事故、転倒、スポーツ事故、銃創など）や病気による麻痺の予防に利用できるが、Stupp博士は、「超分子運動」が生体活性の重要な要素であるという基本的な発見は、他の治療法やターゲットにも応用できると考えている。
「我々が損傷した脊髄で再生に成功した中枢神経系の組織は、脳卒中やALS、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変性疾患の脳の組織と類似している。さらに、分子集合体の動きを制御して細胞のシグナル伝達を促進するという、我々の基本的な発見は、生物医学的なターゲットに普遍的に適用できる可能性がある」と述べている。
ノースウェスタン大学の他の研究者には、Ken and Ruth Davee Department of Neurology and of Neuroscienceの助教授であるEvangelos Kiskinis博士、研究技術者のFeng Chen氏、ポスドクのIvan Sasselli博士、Alberto Ortega博士、Zois Syrgiannis博士、大学院生のAlexandra Kolberg-Edelbrock氏、Ruomeng Qiu氏、Stacey Chin氏がいる。また、空軍研究所のPeter Mirau博士、アルゴンヌ国立研究所のSteven Weigand博士も共著者に名を連ねている。
この研究は、Louis A. Simpson and Kimberly K. Querrey Center for Regenerative Nanologyの支援を受けて行われた。
[News release] [Science abstract]
最も生物活性の高い治療用スキャフォールドを用いて治療した脊髄の縦断面を損傷から12週間後に撮影したもの。血管（赤）が病変部内で再生している。ラミニンは緑、細胞は青で染色されている。
病変部の中央に再生した軸索（赤）とグリア細胞（緑）
最も生物活性の高い治療用スカフォールドで処理された脊髄の縦断面。再生された軸索（赤）が病変部で再生している。
