細胞内の長寿を工学的に制御して老化を遅らせる：酵母細胞の寿命を82%延ばす生合成遺伝子時計を開発

この研究の上級著者でUCサンディエゴの合成生物学研究所の共同ディレクターである生物科学部分子生物学科のナン・ハオ教授は、2023年4月28日付『サイエンス』誌に掲載された「長寿工学-細胞の老化を遅らせる合成遺伝子オシレーターの設計（Engineering Longevity-Design of a Synthetic Gene Oscillator to Slow Cellular Aging）」と題された論文で、これらの遺伝子回路は、家電や自動車などの機器を制御する我々の家庭の電気回路のように動作させることができると述べている。

UCサンディエゴの研究グループは、中心的な遺伝子制御回路の制御下で、細胞は必ずしも同じように老化するわけではないことを明らかにした。例えば、車の場合、エンジンが劣化するか、トランスミッションが摩耗するかで老化が進むが、両方が同時に進むわけではない。そこで、研究チームは、ある老化メカニズムから別の老化メカニズムへと劣化を循環させることで、細胞の寿命を延ばす「スマート・エイジング・プロセス」を構想した。

今回の研究では、細胞の老化を制御する回路の配線を遺伝的に変更した。通常の役割から、老化プロセスを停止させる負のフィードバックループを設計したのである。この回路は、遺伝子オシレーターと呼ばれる時計のような装置として機能し、細胞が2つの有害な「老化」状態を周期的に切り替えるよう駆動し、どちらかに長く留まることを避け、それによって細胞の退化を遅らせることができる。

この結果、細胞の寿命は飛躍的に延び、遺伝子や化学物質の介入による延命の新記録を樹立した。UCサンディエゴの研究グループは、合成生物学を用いたこの研究を通じて、老化現象の背後にあるメカニズムを理解し、細胞の寿命を延ばす方法を提案している。

「老化プロセスを再プログラムして長寿を効果的に促進した初めての例」であると、カリフォルニア大学サンディエゴ校の学際的な研究チームのハオ博士は述べた。この研究は、合成生物学と工学の原理を利用して、コンピューターシミュレーションを行い、老化回路の動作を理解することから始まった。この方法により、遺伝子戦略よりも時間とリソースを節約できる利点があるという。

研究チームは、細胞の老化メカニズムを研究し、細胞は寿命が尽きるまで分子レベルの変化を繰り返し、やがて変性して死滅することを発見した。また、同じ遺伝子を持ち、同じ環境下にある細胞でも、異なる老化経路をたどることを明らかにした。半数の細胞は、DNAの安定性の低下により老化が進む一方、残りの半分は、ミトコンドリアの衰えと関連した経路で老化が進むことが分かった。

この研究は、老化を遅らせるための科学的アプローチを再構築する可能性を持っている。化学的、遺伝学的な試みとは異なり、細胞があらかじめ定められた衰えや死の道を歩むのを積極的に阻止することによって、老化時計の針を遅らせることが可能である。時計型遺伝子振動子は、老化を遅らせるための普遍的なシステムとして実現することができるという証拠を示している。

「この結果は、遺伝子ネットワークの構築と細胞の長寿との間に関連性を見いだし、老化を遅らせる遺伝子回路を合理的に設計することにつながる可能性がある」と、研究者らは研究論文の中で述べている。この研究により、老化を防ぐ新しい方法が見つかることで、人々の健康と寿命が向上することが期待される。

研究チームは、酵母細胞を用いた老化の研究を行った。この研究では、マイクロ流体工学とタイムラプス顕微鏡を採用し、老化プロセスを追跡することに成功した。

研究チームは、酵母細胞の老化プロセスを再プログラムするために、合成生物学を応用した。その結果、合成発振装置の指示のもとに老化させた酵母細胞は、通常の状況で老化させた対照細胞に比べ、寿命が82％増加した。この成果について、研究グループは「これまで遺伝的摂動で観察された酵母の中で最も顕著な寿命延長が明らかになった」と指摘している。

ハオ博士は、「我々のオシレーター細胞は、これまで偏りのない遺伝子スクリーニングによって同定されたどの長寿株よりも長く生きている」と述べた。また、著者らは「我々の研究は概念実証の例であり、より複雑な生物において長寿を効果的に促進するための合成遺伝子回路を設計する基礎を築くことができる」と記している。

現在、研究チームは、幹細胞や神経細胞など、多様なヒトの細胞タイプの老化について研究を広げている。今後の研究成果に期待が高まる。

この記事は、UCSDのマリオ・アギレラ氏（）が書いたニュースリリースをもとに作成した。

[UCSD news release]