致死的なファンコニ貧血、原因遺伝子「FANCX」を特定。DNA修復の謎に迫る

ファンコニ貧血は、進行が速く生命を脅かす疾患です。骨髄不全とがんへの罹りやすさを特徴とするこの稀な遺伝性疾患を持つ人々のほとんどは、骨髄移植と定期的ながん検診を受けて初めて成人期まで生存できます。しかし、新たな研究により、ファンコニ貧血経路における特定の遺伝子の変異が、この疾患のさらに重篤な型を引き起こし、この変異を持つ多くの胎児が出生まで生き延びられないことが示されました。

この衝撃的な研究結果は、2025年4月17日に『Journal of Clinical Investigation (JCI)』誌に掲載され、この遺伝子をFANCXと特定し、それがDNA修復にいかに不可欠であるかを明らかにしました。「驚くべきなのはその重篤さです」と、ロックフェラー大学ゲノム維持研究室の責任者であるアガタ・スモゴルゼフスカ医学博士（Agata Smogorzewska, MD, PHD）は述べています。「多くの流産や、子どもたちが長生きできない事例を目の当たりにしており、この遺伝子と、それが関連するDNA修復経路が、多くの種類の幹細胞にとっていかに重要であるかが分かります。」このオープンアクセス論文のタイトルは「「Deficiency of the Fanconi Anemia Core Complex Protein FAAP100 Results in Severe Fanconi Anemia（ファンコニ貧血コア複合体タンパク質FAAP100の欠損は重篤なファンコニ貧血を引き起こす）」」です。

患者から経路の解明へ

ファンコニ貧血は、DNA鎖間の共有結合（DNA鎖間クロスリンクと呼ばれる）を除去するゲノム修復プロセスを制御する遺伝子の変異によって引き起こされます。しかし、FANCX遺伝子はこの修復経路に明らかに関与している一方で、ファンコニ貧血患者においてこの特定の遺伝子が変異している例は見つかっていませんでした。「クライオ電子顕微鏡による構造解析では、FANCXタンパク質がFANCBとFANCL（これらの欠損もファンコニ貧血を引き起こす他の2つのタンパク質）と強固な複合体を形成することが示されていました」とスモゴルゼフスカ博士は言います。「FANCXの変異を持つファンコニ貧血患者が一人も知られていなかったのは、驚くべきことでした。」

そんな中、ニューヨークのある家族が、複数回の流産と、生命を維持できないほどの発生異常を持つ新生児を経験し、マウントサイナイ医科大学アイカーン校のチームの治療を受けました。この医師兼科学者チームは血液検査を依頼し、胎児と新生児がファンコニ貧血であると診断しました。そして、ニューヨーク大学の未診断疾患プログラムが、全エクソーム解析を含む様々なシークエンシング技術を用いて、当時はFAAP100として知られていたFANCXに変化が起きていることを突き止めたのです。しかし、これらの遺伝的変化と疾患との関連性は、スモゴルゼフスカ博士の研究室（筆頭著者である生物医学フェローのベンジャミン・ハリソン（Benjamin Harrison）が実験を担当）、ギラード・エブロニー医学博士（Gilad Evrony, MD, PhD）率いるNYUチーム、そしてブルース・ゲルブ医学博士（Bruce Gelb, MD）とキャシー・ミンツ医学博士（Cassie Mintz, MD）率いるマウントサイナイチームとの共同研究を通じて初めて確立されました。

共同で、研究者たちはFANCXの変異によって引き起こされる、これまで知られていなかった進行の速いファンコニ貧血の型の存在を確認しました。検査の結果、新生児にはFANCXによって作られるタンパク質が欠けており、新生児のファンコニ貧血DNA修復経路は、この遺伝子の正常なコピーが一つもない状態では機能できないことが実証されました。

こうしてFAAP100は、ファンコニ貧血患者で変異が見つかった23番目の遺伝子としての地位を示すFANCXという別名を公式に得たのです。この結果は、FANCXを異常に進行の速い疾患を引き起こす新しいファンコニ貧血遺伝子として確立しました。

「時には経路から始めて患者の変異を見つけることもありますが、逆に患者から始めてそこから経路を定義することもあります」とスモゴルゼフスカ博士は言います。「ファンコニ貧血は後者の場合が多く、ほとんどのファンコニ貧血遺伝子は患者を研究した後に同定されました。」

希少疾患研究における協力

スモゴルゼフスカ博士らは、これまでFANCX変異を持つファンコニ貧血患者が見つからなかったのは、これらの変異が非常に重篤であるためではないかと考え始めました。「このタンパク質がなければ、胎児が生き延びる可能性は低いです」とスモゴルゼフスカ博士は言います。「もし流産の多い家族でFANCX変異を探し始めれば、保因者である親がもっと多く見つかるだろうと私は推測しています。」

実際に、インドのカストゥルバ医科大学の協力を得て、チームはすぐに2回の流産を経験した2番目の家族を特定しました。その家族の変異タンパク質の研究により、正常な機能が欠如していることが明らかになりました。一方、ドイツのヴュルツブルク大学のデトレフ・シンドラー医学博士（Detlev Schindler, MD）率いるグループは、4年前に胎児から採取した細胞サンプルのFAAP100変異に関する予備報告をすでに行っており、同様にこの遺伝子の変異がファンコニ貧血を引き起こすと結論付けていました。ファンコニがん財団が主催したシンポジウムでのその発表が、論文発表の調整につながり、シンドラー博士の論文はスモゴルゼフスカ博士らの論文と同時にJCI誌に掲載されました。

「財団は、多くの重要なファンコニ貧血研究を可能にしています」とスモゴルゼフスカ博士は語ります。「支援活動や助成金だけでなく、シンポジウムは家族、患者、臨床医、研究者を一つにし、私たちが協力し、競い合い、そして今回のように共同で出版することを可能にしてくれるのです。」

FANCXをファンコニ貧血遺伝子として確立し、このDNA修復経路の重要性を強調することに加え、この発見は保因者である親が家族を築く助けになるかもしれません。スモゴルゼフスカ博士は、臨床医が体外受精の際にFANCX変異をスクリーニングし、健康な胚だけを移植対象として選ぶ未来を思い描いています。「これらの変異を持つ家族が、将来の妊娠でファンコニ貧血を防ぐ手助けができるようになるかもしれません」とスモゴルゼフスカ博士は言います。「私たちは今、何を探すべきかを知ったのです。」

画像：FANCB-FANCL-FAAP100（現在はFANCX）タンパク質からなるファンコニー貧血コア複合体の 「心臓 」は、コア複合体の残りの部分の集合を可能にし、下流のDNA修復に必要である。

[News release] [Journal of Clinical Investigation article] {Schindler paper]