父親の加齢で遺伝的リスクが高まる理由：精子内で「選ばれる」有害変異

研究チームは、男性の加齢に伴い、精子細胞中の有害なDNA変化がゲノム全体でどのように増加するかを包括的にマッピングしました。このオープンアクセスの論文は、「Sperm Sequencing Reveals Extensive Positive Selection in the Male Germline（精子の塩基配列解読により、男性の生殖細胞系列における広範な正の選択が明らかに）」と題されています。この知見は、ライフスタイルや環境要因が次世代に受け継がれる遺伝的リスクにどのような影響を与えるかを探る、新たな可能性を開くものです。

再生を繰り返す組織では、DNAの変化である「変異」が細胞に競争上の優位性を与え、同じ変異を持つ細胞の「クローン」が生まれることがあります。これらのクローン集団は増殖し、他の細胞を凌駕していきます。結合組織、骨、臓器などを構成する通常の細胞、すなわち体細胞（somatic cells）の変異とは異なり、精子や卵細胞（生殖細胞）の変異は次世代の子孫に受け継がれます。しかし、これまではDNAシークエンシング（塩基配列解読）手法の精度が十分でなかったため、これらの変異が精子においてどれほど強く優遇されているかを測定することは困難でした。

今回の新しい研究で、研究者らは超高精度DNAシークエンシング法である「NanoSeq」[1]を用い、24歳から75歳までの健康な男性81人の精子を、これまでにない精度で分析しました。[2, 3] この精子サンプルは、英国最大の成人双生児登録である「TwinsUK」コホートの一環として収集されたものであり、多様で詳細な情報を持つ集団における遺伝的変異を研究する貴重な機会を提供しました。

その結果、30代前半の男性では精子の約2%が疾患を引き起こす変異を持っていましたが、この割合は中年（43歳から58歳）および高齢（59歳から74歳）の男性では3～5%に上昇することが示されました。男性は若いうちに子どもを持つ可能性が高いかもしれませんが、70歳の男性では精子の4.5%が疾患を引き起こす変異を持っていることを研究者らは発見しました。この明確な加齢に伴う上昇は、父親の年齢が上がるにつれて子孫への遺伝的リスクがどのように高まるかを浮き彫りにしています。

このリスクは、DNAのランダムな変化が着実に蓄積することだけによって引き起こされるのではなく、精巣内の精子産生細胞に作用する微妙な形の自然淘汰によって、一部の変異が精子生産中に競争上の優位性を獲得することによってもたらされます。

研究者らは、精子生産中に特定のDNA変化が優遇される40個の遺伝子を特定しました。これには、小児疾患、重度の神経発達障害、遺伝性のがんリスクに関連する多くの遺伝子が含まれています。これまでに13個の遺伝子がこのプロセスに関連付けられていましたが、今回の新たな知見は、この現象がこれまで考えられていたよりもはるかに広範囲に及び、細胞の増殖と発達に重要な多様な遺伝子に影響を与えていることを示しています。

有害な変異を持つ精子の割合は加齢とともに増加しますが、これらの変化のすべてが受精の成功や出生につながるわけではありません。一部は受精や胚発生を妨げたり、流産につながる可能性もあります。精子の変異負担の増大が、子どもの健康状態に具体的にどのように反映されるかを理解するには、さらなる研究が必要です。

研究者らは、DNAの変異がどのように生じ、精子における選択によってどのように形成されるかを解明することが、生殖リスク評価の改善に役立ち、環境やライフスタイル要因が次世代の遺伝的リスクに与える影響を研究する新たな機会を開くことを期待しています。

2025年10月8日に同じく『Nature』誌に掲載された補完的な研究[4]では、ハーバード大学医学部（Harvard Medical School）とサンガー研究所（Sanger Institute）の科学者らが、精子で直接測定するのではなく、すでに子どもに受け継がれた変異に着目するという異なる角度から同じ現象を調査しました。この記事は、「「Hotspots of Human Mutation Point to Clonal Expansions in Spermatogonia（ヒト変異のホットスポットは、精祖細胞におけるクローン増殖を指し示す）」」と題されています。

研究チームは、54,000組以上の親子トリオ（両親と子）と80万人の健康な個人のDNAを分析することにより、変異が精子細胞に競争上の優位性を与える30以上の遺伝子を特定しました。これにも稀な発達障害やがんに関連する多くの遺伝子が含まれており、精子で直接観察された遺伝子のセットと多くが重複していました。この研究により、これらの変異が精子の変異率を約500倍に増加させる可能性があることが判明し、両親が自身のDNAに変異を持っていないにもかかわらず、なぜ一部の稀な遺伝性疾患が現れるのかを説明するのに役立ちます。興味深いことに、この研究では、これらの変異は精子では一般的であるため、一部の遺伝子は真の疾患との関連性ではなく、変異率の上昇によって疾患との関連性が誤って陽性（偽陽性）であるかのように見える可能性があると指摘しています。この業績は、精子内の自然淘汰が子どものDNAに直接観察され、特定の遺伝性疾患を受け継ぐ確率に影響を与えていることを明らかにしています。

「私たちは、精子における変異を形成する選択（淘汰）の証拠がいくつか見つかると予想していました。驚いたのは、それが深刻な疾患に関連する変異を持つ精子の数をどれほど増加させているか、ということでした。」 — マシュー・ネヴィル博士（Dr. Matthew Neville）、ウェルカム・サンガー研究所、筆頭著者

「私たちの発見は、父親の加齢とともに増加する『隠れた遺伝的リスク』を明らかにしました。DNAの一部の変化は、精巣内で生き残るだけでなく、むしろ『繁栄』します。これは、高齢で子どもをもうける父親が、知らず知らずのうちに有害な変異を子どもに受け継がせるリスクが高まる可能性があることを意味しています。」

— マット・ハールズ教授（Professor Matt Hurles）、ウェルカム・サンガー研究所 所長、共著者

「この研究に参加してくださった双子の皆さんに心から感謝しています。TwinsUKコホートと協力することで、豊富な健康情報や遺伝情報にリンクした貴重な縦断的サンプルを含めることができ、健康な個人において変異が年齢とともにどのように蓄積し、進化するかを探ることができました。この共同研究は、人間の発達と遺伝の理解を進める上で、大規模な集団ベースのコホートがいかに強力であるかを浮き彫りにしています。」

— ケリン・スモール教授（Professor Kerrin Small）、キングス・カレッジ・ロンドン TwinsUK研究、共著者兼サイエンティフィック・ディレクター

「生殖細胞系列は変異率が低いため、よく保護されているという一般的な思い込みがあります。しかし実際には、男性の生殖細胞系列は動的な環境であり、自然淘汰が有害な変異を優遇することがあり、時にはそれが次世代に影響を及ぼすのです。」

— ラヘレ・ラバリ博士（Dr. Raheleh Rahbari）、ウェルカム・サンガー研究所、シニア著者兼グループリーダー

More Information

1. Launched in 2021 by the Wellcome Sanger Institute, nanorate sequencing (NanoSeq), is a method that makes it possible to study how genetic changes occur in human tissue whilst maintaining high accuracy. The method reduces error rates to less than five errors per billion calls which is much lower than typical somatic mutation rates.
2. Blood samples were taken to ensure that mutations studied in sperm were only in sperm cells. 
3. The researchers split the data into age groups: 26–42 years (younger men), 43–58 years (middle-aged), and 59–74 years (older men). 
4. Seplyarskiy, V. et al. (2025) ‘Hotspots of human mutation point to clonal expansions in spermatogonia’. Nature. DOI: 10.1038/s41586-025-09579-7
5. In a complementary study (Lawson, A. et al), also published October 8, 2025 in Nature, researchers at the Sanger Institute have reported using targeted NanoSeq to uncover hidden mutations that occur naturally in bodies, providing insight into the earliest steps of cancer development and the role of mutations in different diseases. This team also collaborated with the TwinsUK study at King’s College London. They applied targeted NanoSeq to cheek and blood samples from more than 1,000 volunteers to uncover a rich landscape of mutations in healthy tissues, which can be applied to future research into aging and diseases. Targeted NanoSeq is the same tool used in the above study. DOI: 10.1038/s41586-025-09584-w