スタンフォード大学医学部が主導する国際研究で、ホジキンリンパ腫の患者数百人のサンプルを調査した結果、血中に循環する腫瘍DNAのレベルが治療によく反応している患者と、病気の再発が起こりやすいとされる他の患者を識別できることが示されました。これにより、予後が良好であると予測される一部の患者は、長期間にわたる治療を避けることが可能になるかもしれません。驚くべきことに、この研究はまた、リンパ節のがんであるホジキンリンパ腫を、それぞれが異なる遺伝的変化を持ち、やや異なる予後を持つ2つのグループに分けることができることを明らかにしました。これらの変化は、がんの成長メカニズムにおける弱点を示唆しており、新しい、より毒性の低い治療法の標的となる可能性があります。腫瘍の分子プロファイルを確立する考え方は新しいものではありません。しかし、他のがんとは異なり、ホジキンリンパ腫はこれらの種類の分析に抵抗してきました。それは、ホジキンリンパ腫の細胞が、大きな腫瘍内でも比較的稀であるためです。
「このアプローチは、古典的ホジキンリンパ腫の遺伝学に関する私たちの最初の重要な洞察を提供します。他のがんと比較して、ホジキンリンパ腫のがん細胞またはがんDNAを見つけることは、針の山から針を探すようなものです。患者の胸にサッカーボールサイズの腫瘍があっても、その塊の中の細胞の約1%しかがん細胞ではなく、残りは腫瘍に対する炎症反応を代表しています。これは、病気を推進する決定的な要因を見つけることを非常に困難にしています。」と、アシュ・アリザデ博士（Ash Alizadeh, MD, PhD）は述べています。
この研究は2023年12月11日に「Nature」に掲載され、「非侵襲的ゲノムプロファイリングによって定義される異なるホジキンリンパ腫サブタイプ（Distinct Hodgkin Lymphoma Subtypes Defined by Noninvasive Genomic Profiling）」と題されています。
米国では、毎年約8,500人がホジキンリンパ腫と診断されています。この病気は主に15歳から35歳の間の人々と、55歳以上の人々に影響を与えます。
スタンフォード医学の役割
ちょうど60年以上前、スタンフォードの放射線科医ヘンリー・カプラン博士（Henry Kaplan, MD）は、ホジキンリンパ腫を治療するための標的放射線の使用を先駆けました。1950年代に医療用にカプランが開発した高エネルギー直線加速器によって提供された新しい療法は、かつて致命的だったリンパ節のがんを現在では非常に治癒可能なものに変えるためのスタンフォード主導の努力の第一歩でした。
その直後、カプラン博士は医学腫瘍学者のソール・ローゼンバーグ博士（Saul Rosenberg, MD）と協力し、彼らは放射線療法と化学療法のレジメンを組み合わせる方法を考案しました。これには、単にスタンフォード5（それが段階的に毒性が少ない治療のシリーズの5番目であったためにこの名前がつけられました）として知られるものも含まれます。
しかし、その後の数十年にわたって、がんを引き起こす遺伝的変化は謎のままでした。それは、多くの他のがんとは異なり、ホジキンリンパ腫の腫瘍は、がんに浸潤した免疫細胞で主に構成されており、病気の細胞を研究のために分離することが困難であるためです。今日、患者は化学療法、放射線療法、またはその両方の組み合わせで治療されており、患者の約89%が初診後5年以上生存しています。
アリザデ博士とディーン博士、および彼らの同僚は、スタンフォード医学で2021年に開発したPhasED-Seqと呼ばれる最適化されたDNAシーケンシング技術を使用し、患者の血流内の極めて稀なDNAの断片に焦点を当て、ホジキンリンパ腫の成長を推進する遺伝的変化を特定しました。
PhasED-Seqは、2014年にアリザデ博士とディーン博士が肺がんのレベルと治療反応を評価するために開発したCAPP-Seq、またはがんのパーソナライズドプロファイリングによるディープシーケンシング技術に基づいています。しかし、PhasED-Seqははるかに感度が高い手法です。
「CAPP-Seqは、1万の非がんDNA配列中に1つのがんDNA配列を検出することができましたが、PhasED-Seqは、100万の非がんDNA配列中に1つ未満のがんDNA配列を検出することができます。」とディーン博士は述べています。
彼らの目標は、がんを推進するものについてもっと学び、患者にとってさらに成功した治療法を容易にすることでした。
「通常、私たちは1回の治療でほとんどの患者を治癒することができます。しかし、骨髄、肺、その他の臓器に優しい、毒性の少ない化学療法剤を常に探しており、放射線療法をより正確にターゲットにする方法を模索しています。そして、少数の患者が再発を経験し、成功裏に治療するのが困難な場合があります。」とアリザデ博士は述べています。
研究者らは、スタンフォード医学を含む3つの医療センターでホジキンリンパ腫の治療を受けた366人の血液サンプルを分析するために、CAPP-SeqとPhasED-Seqを使用しました。この技術は驚くほど高感度でした。
「驚くべきことに、がん組織自体よりも血液中により多くのがんDNAを検出しました。これは信じがたいことに思えましたが、十分なサンプルを分析した結果、これが再現可能であることがわかりました。」とアリザデ博士は言います。
二つの道
研究者らは、がん細胞に存在する遺伝子変異の異なるタイプを分類するために、機械学習技術を使用しました。彼らは、細胞の生存、成長、および炎症に関与するいくつかのがん関連遺伝子に変異が存在するグループと、ゲノムのより大きな領域に影響を与えるコピー数の変化というタイプの遺伝子変異を持つ別のグループに患者を分けることができることを発見しました。これらの変化は、細胞の成長およびがんに影響を与えるDNAの領域を挿入または除去します。
「私たちは、自然言語処理からメソッドを適応させて、これら二つのホジキンサブタイプを見つけ出し、さまざまな方法を使用して主要な生物学的および臨床的特徴を特定し、これらのサブタイプが他の患者グループでも見られることを確認しました」とエスファハニ博士は言います。
最初のグループは、患者の約半数から三分の二を占め、主に若年の患者に発生し、比較的有利な結果を持っています。これらの人々の約85-90％が病気の再発なしに3年間生存します。二番目のグループは、患者総数の約半分から三分の一を占め、若年者と高齢者の両方に発生し、有利ではあるものの、それでも良好な結果を持っています。これらの人々の約75％が少なくとも3年間再発なしに生存します。
重要なことに、両グループのサブセットは、細胞シグナリングタンパク質であるインターロイキン4およびインターロイキン13の受容体の遺伝子に特有の変異を含んでいました。
「私たちは、インターロイキン4受容体遺伝子における新しいクラスの変異を発見しました。これらの変異は、ホジキンリンパ腫に特徴的な主要な経路を強化します。これらの変異は、治療的に利用可能な腫瘍のユニークな脆弱性を示しているかもしれません。」とアリグ博士は言います。
研究者らはまた、治療開始後間もなく血液中に循環する腫瘍DNAが検出されない患者は、同時点で微量の残存循環がんDNAを持っていた患者よりも、病気の再発が起こりにくいことを示しました。これは研究者が期待していた区別でしたが、PhasED-Seqでさえも検出可能であるかどうか不確かでした。
「どの患者が再発するかを予測できるとは驚きました」とディーン博士は言います。「私たちの超高感度アッセイでさえ、治療後にがんDNAのシグナルが検出不可能になる可能性があります。これは、最終的に再発した患者でさえも起こりませんでした。」
ホジキンリンパ腫の生物学をさらに理解しようとする研究者たちは、患者のケアを改善することを主な目標としています。
「再発を経験する人の数は少ないですが、ヘンリー・カプランとソール・ローゼンバーグのように、私たちは彼ら全員を救いたいと考えています。彼らは、数十年前の彼らの重要な仕事を基にしたこれらの発見に驚き、喜んだでしょう。私たちは、毒性のない治療で全ての患者を治癒できる時代を楽しみにしています。」とディーン博士は言います。
この研究には、ブリティッシュコロンビアがん、フランソワ・ミッテラン大学病院、セントジュード子供研究病院、南スイス腫瘍学研究所、KUルーヴェン、ストラスブール大学、エモリー大学、フレッドハッチンソンがん研究センター、リヨン市立病院、ルーヴァンカトリック大学が貢献しました。
