すべての人間の細胞は、性細胞を除き、DNAにコードされた同じ遺伝情報を含んでいます。しかし、約30,000の遺伝子の中で、各細胞は神経細胞、免疫細胞、または体内の他の数百種類の細胞タイプになるために必要な遺伝子のみを発現します。各細胞の運命は、主にDNAを飾るタンパク質に対する化学的修飾によって決定され、これらの修飾はどの遺伝子がオンまたはオフになるかを制御します。しかし、細胞が分裂してDNAを複製するとき、これらの修飾の半分を失い、問題が生じます：細胞はどのようにして自身が何の細胞であるべきかの記憶を維持するのでしょうか？
MITの新しい研究では、細胞が分裂する際にこれらの記憶を世代から世代へと伝える方法を説明する理論モデルを提案しています。研究チームは、各細胞の核内でゲノムの3D折りたたみパターンが、どの部分のゲノムがこれらの化学的修飾によってマークされるかを決定すると示唆しています。細胞がDNAを複製した後、これらのマークは部分的に失われますが、3D折りたたみによって、各娘細胞は自身のアイデンティティを維持するために必要な化学マークを容易に復元することができます。そして、細胞が分裂するたびに、化学マークによってゲノムの3D折りたたみを復元することができます。この方法で、3D折りたたみとマークの間で記憶をやり取りすることにより、数百回の細胞分裂にわたって記憶を保存することができます。
「細胞タイプが異なる主要な側面は、異なる遺伝子がオンまたはオフになることです。これらの状態は非常に確固たるもので、一つの細胞タイプを別のものに変えることは非常に困難です」と、研究の主著者であるジェレミー・オーウェン博士（Jeremy Owen, PhD）は言います。「私たちがこの研究で行ったことは、細胞内の化学システムの質的な特徴を強調し、遺伝子発現の記憶が安定するためにどのように機能する必要があるかを示す簡単なモデルを開発することでした。」
レオニド・ミルニー博士（Leonid Mirny, PhD）は、MIT医学工学研究所および物理学部の教授であり、2023年11月17日にScience誌に掲載された論文の筆頭著者です。元MITポスドクのディノ・オスマノビッチ博士（Dino Osmanović ,PhD）も研究に貢献しました。論文のタイトルは「3Dエピジェネティックメモリーシステムの設計原則（Design Principles of 3D Epigenetic Memory Systems）」です。
記憶の維持
細胞核内では、DNAはヒストンと呼ばれるタンパク質の周りに巻きつけられ、クロマチンと呼ばれる密集した構造を形成しています。ヒストンはさまざまな修飾を示すことができ、これらの修飾は特定の細胞で発現される遺伝子を制御するのに役立ちます。これらの修飾は「エピジェネティックメモリー」を生成し、細胞がその細胞タイプを維持するのを助けます。しかし、これらの記憶が娘細胞にどのように伝達されるかはやや不明瞭です。
以前のミルニー博士の研究室の研究では、折りたたまれた染色体の3D構造の一部がこれらのエピジェネティック修飾、またはマークによって決定されることが示されました。特に、DNAの特定のセグメントを読まないように細胞に伝えるマークを持つクロマチン領域が互いに引き付けられ、細胞がアクセスするのが難しい密集した塊であるヘテロクロマチンを形成することが見つかりました。
彼らの新しい研究では、ミルニー博士と彼の同僚たちは、これらのエピジェネティックマークが世代から世代に維持される方法についての疑問に答えたいと考えました。彼らは、いくつかのマークされた領域を持つポリマーの計算モデルを開発し、これらのマークされた領域が互いに崩れ込み、密集した塊を形成することを見ました。そして、これらのマークが失われたり得られたりする方法を研究しました。
細胞がDNAを複製して二つの娘細胞に分けるとき、各コピーはエピジェネティックマークの約半分を得ます。その後、細胞はDNAを娘細胞に渡す前に失われたマークを復元する必要があります。そして、染色体の折りたたまれた方法が、これらの残りのマークがどこに行くべきかの青写真として機能します。
これらの修正は「リーダー-ライター」酵素と呼ばれる特殊な酵素によって追加されます。これらの酵素は特定のマークに対して特異的であり、既存のマークを「読む」と、親細胞から受け継がれた修正を持つ領域で、近くの場所に追加のマークを「書き込む」ことができます。クロマチンが既に3D形状に折りたたまれている場合、マークは親細胞から受け継がれた修正を持つ領域に蓄積されます。
「3Dで拡散が起こる可能性がいくつかの証拠から示唆されています。つまり、空間的に近い二つの部分があれば、DNAに沿って隣接していなくても、一方からもう一方に拡散が起こる可能性があります」とオーウェン博士は述べています。「これが3D構造がこれらのマークの拡散に影響を与える方法です。」
この過程は、伝染病の広がりに類似しています。クロマチン領域が他の領域との接触が多ければ多いほど、修飾される可能性が高くなります。これは、特定の病気に感染しやすい個人が、接触数が増えるほど感染する可能性が高くなることと似ています。この類似性では、ヘテロクロマチンの密な領域は多くの社会的交流がある都市に似ており、残りのゲノムは人口が少ない田舎地域に相当します。
「これは、基本的に、密集した領域内ではマークが至る所にあり、それ以外の場所では非常にまばらであることを意味します」とミルニー博士は言います。
新しいモデルは、折りたたまれたポリマーに保存されたエピジェネティックメモリーと、ニューラルネットワークに保存されたメモリーとの間に潜在的な類似点を示唆しています。彼は次のように付け加えます。「広く見て、ニューラルネットワークが非常に複雑な情報処理を行うことができるように、我々が説明したエピジェネティックメモリーメカニズムも、情報を保存するだけでなく、処理することができるかもしれません。」
エピジェネティック侵食
このモデルはエピジェネティックメモリーの維持方法について良い説明を提供しているように見えましたが、研究者たちは最終的に、リーダー-ライター酵素の活動によりゲノム全体がエピジェネティック修飾で覆われることを発見しました。彼らがモデルを変更して酵素を弱めると、ゲノムの十分な部分がカバーされず、数世代のうちに記憶が失われました。
エピジェネティックマークの保存をより正確に説明するために、研究者たちはもう一つの要素を追加しました：リーダー-ライター酵素の量を制限することです。彼らは、この酵素の量をヒストンの数の0.1から1パーセント（これらの酵素の実際の豊富さの推定値に基づいたパーセンテージ）に保つと、モデル細胞がエピジェネティックパターンの複雑さに応じて、最大数百世代にわたってエピジェネティックメモリーを正確に維持することができることを発見しました。
すでに知られているように、細胞は加齢とともにエピジェネティックメモリーを失い始めます。研究者たちは今後、この論文で説明されたプロセスがエピジェネティック侵食や細胞アイデンティティの喪失にどのような役割を果たすかを研究する計画です。また、細胞がヘテロクロマチンの喪失につながる遺伝的変異を有する病気であるプロジェリアをモデル化する予定です。この病気の患者は加速された老化を経験します。
「これらの変異と最終的に起こるエピジェネティック変化の間の機械的なリンクはよく理解されていません」とオーウェン博士は述べています。「私たちのような動的なマークを持つモデルとポリマーの動力学を使用して、それを説明することが素晴らしいでしょう。」
研究者たちはまた、生きた細胞内でリーダー-ライター酵素のレベルを変更し、エピジェネティックメモリーに与える影響を測定することによって、彼らのモデルの予測の一部を実験的にテストすることを計画している共同研究者と協力することを望んでいます。
