数十年の眠りから覚める卵子、その驚くべき生命力の秘密

これは、代謝を低く保ち、細胞へのダメージを最小限に抑えるための、進化の過程で獲得した巧みな設計である可能性が高いと考えられます。この研究論文は、「The Proteostatic Landscape of Healthy Human Oocytes（健康なヒト卵母細胞におけるプロテオスタシス（タンパク質恒常性）の全体像）」と題されています。「この種の研究では過去最大となる、100個以上の新鮮な提供卵子を調べることで、細胞が長年にわたって pristine（汚染されていない pristine）な状態を保つための、驚くほどミニマリストな戦略を発見しました」と、研究のシニア著者兼責任著者であり、バルセロナのゲノム制御センター（CRG）でグループリーダーを務めるエルヴァン・ボケ博士（Elvan Böke, PhD）は語ります。

女性は生まれつき100万から200万個の未成熟な卵子を持っており、その数は閉経期までには数百個にまで減少します。一つ一つの卵子は、妊娠を支えることができるようになるまで、最大で50年間も消耗を避けなければなりません。今回の新しい研究は、卵子がどのようにしてそれを成し遂げているのかを示唆しています。

タンパク質のリサイクルは細胞にとって不可欠な「大掃除」であり、リソソームとプロテアソームが細胞の主要な老廃物処理ユニットです。しかし、これらの細胞内小器官がタンパク質を分解するたびに、エネルギーを消費します。この過程で、DNAや細胞膜に損傷を与える可能性のある有害な分子、活性酸素種が生成されることがあります。研究チームはROSを直接測定したわけではありませんが、卵子はリサイクル活動にブレーキをかけることで、生存に必要な最低限の「大掃除」は行いつつも、ROSの生成を最小限に抑えているのではないかと仮説を立てています。

この考えは、2022年に発表された同グループの以前の研究とも一致します。その研究では、ヒトの卵母細胞がROSの生成を抑制するために、基本的な代謝反応を意図的にスキップしていることが示されていました。これら2つの研究を合わせると、ヒトの卵子は可能な限り長く、潜在的なダメージを低く抑えるために、様々な方法で活動レベルを下げていることが示唆されます。

この発見は、バルセロナの不妊治療クリニックDexeus Mujerで、19歳から34歳の健康な21人のドナーから100個以上の卵子を収集したことで可能になりました。そのうち70個は受精可能な状態の卵子で、30個はまだ未成熟な卵母細胞でした。研究者たちは蛍光プローブを用いて、生きた細胞内のリソソーム、プロテアソーム、ミトコンドリアの活動を追跡しました。その結果、これら3つの活動レベルはすべて、卵子を取り囲む支持細胞と比較して約50%低く、卵子が成熟するにつれてさらに低下することがわかりました。

ライブイメージング（生細胞イメージング）により、卵子が排卵前の最後の数時間に、文字通りリソソームを周囲の液体に放出している様子が観察されました。同時に、ミトコンドリアとプロテアソームは細胞の外縁部へと移動していました。「これは、ヒトの卵子にこれほど巧みな『春の大掃除』の能力があるとは知らなかった、というレベルの発見です」と、論文の筆頭著者であるガブリエレ・ザファニーニ博士（Gabriele Zaffagnini, PhD）は述べています。

この研究は、女性から直接採取された健康なヒトの卵子に関する、過去最大規模の研究です。これまでのほとんどの研究は、シャーレ内で人工的に成熟させた卵子に依存していましたが、そのような体外成熟卵子はしばしば異常な振る舞いを示し、体外受精（IVF）の結果が思わしくないことと関連していました。

今回の研究は、世界で毎年数百万周期行われているIVFの成功率を向上させるための新しい戦略につながる可能性があります。「不妊治療中の患者さんは、卵子の代謝を改善するために様々なサプリメントを摂取するよう日常的に助言されますが、妊娠結果に対する効果の証拠はまちまちです」とボケ博士は指摘します。

「新鮮な提供卵子を調べることで、私たちは正反対のアプローチ、つまり卵子が持つ自然な『静かな代謝』を維持することが、卵子の質を保つためのより良い考えである可能性を示唆する証拠を見つけました」と彼女は付け加えます。

研究チームは今後、高齢のドナーやIVFに失敗した周期の卵子を調べ、細胞の老廃物処理ユニットの活動を抑制するこのメカニズムが、加齢や疾患によって衰えるのかどうかを検証する計画です。 

写真：エルヴァン・ボケ博士（Elvan Böke, PhD）

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