東アジア人に特有のPAX4遺伝子変異が、どのようにして膵臓のβ細胞に影響を与え、糖尿病リスクを高めるのかが初めて明らかにされました。どのようなメカニズムが潜んでいるのでしょうか？
東アジア人に特有のPAX4遺伝子変異が、2型糖尿病（T2D）のリスクを最大1.8倍に高めることが以前に発見されました。この遺伝子変異が膵臓のβ細胞の発達と機能にどのように影響を与えるのかを初めて明らかにした研究が、Nature Communications誌に掲載されました。β細胞はインスリンを生成する重要な役割を果たしており、糖尿病患者の血糖値を調節し、深刻な合併症を防ぐために欠かせません。この研究から得られた知見は、糖尿病予防と管理における治療法の開発と個別化アプローチの可能性を示しており、糖尿病との戦いにおいて重要な一歩となります。公開された論文のタイトルは「PAX4 Loss of Function Increases Diabetes Risk by Altering Human Pancreatic Endocrine Cell Development（PAX4機能喪失はヒト膵内分泌細胞の発達を変化させて糖尿病リスクを高める）」です。
T2Dは500万人以上の東アジア人に影響を与える慢性的な代謝疾患です。シンガポールでは、東アジア系の人々が人口の約75％を占め、そのうち10％がPAX4 R192H遺伝子変異を持っており、これが糖尿病リスクを高めています。
この研究は、A*STAR分子細胞生物学研究所（IMCB）の上級主任科学者であるエイドリアン・テオ博士（Adrian Teo, PhD）を中心に、IMCB、シンガポール国立大学（NUS）、スタンフォード大学、オックスフォード大学、国立大学病院（NUH）、シンガポール総合病院（SGH）の研究者と臨床医が協力して行いました。
研究チームは、ヒト膵臓細胞とドナー由来のヒト誘導多能性幹細胞（ヒトiPS細胞）を用いて、PAX4 R192H変異が膵臓β細胞の発達と機能に与える影響を調査しました。詳細な分子および遺伝的解析により、PAX4 R192H変異は機能が低下した欠陥β細胞を生じさせ、インスリンの生成量を減少させることが明らかになりました。スタンフォード大学とオックスフォード大学の研究者と協力して、遺伝子編集技術を用いてPAX4 R192H変異を修正することで、これらの欠陥の一部を回復できることが示されました。
さらに、NUS、NUH、およびSGHのチームによって行われた臨床研究では、健康なPAX4 R192H変異保有者は、インスリン分泌量が有意に少ないことが明らかになりました。これは、T2Dの発症前であっても、これらの個体がβ細胞機能の低下を示していることを示唆しています。
この研究は、東アジア人特有のT2Dに対する遺伝的影響について新たな洞察を提供し、シンガポールにおける糖尿病対策のための治療法の開発を進める可能性があります。研究チームは、PAX4 R192H遺伝子変異を診断し、編集してβ細胞のインスリン含有量を回復させる可能性についても検討しています。
「この研究は、東アジア特有のPAX4 R192H遺伝子変異が人間の膵臓細胞にどのように影響を与え、糖尿病リスクに寄与するかを初めて明らかにしました。臨床パートナーとの協力がこの研究の成功の鍵であり、これらのパートナーシップは糖尿病などの代謝疾患に対するより良い介入を見つけるのに役立ちます。現在、PAX4 R192H変異を編集する遺伝子治療を調査し、その糖尿病リスクの軽減の可能性を評価しています。」と、A*STAR分子細胞生物学研究所（IMCB）の上級主任科学者であり、この研究の主任著者であるテオ博士は述べています。
「人間における糖尿病の発症メカニズムに関する理解がさらに進むことは非常に興奮させられることです。この研究は、10年以上前に観察された発見から始まったものであり、アジアにおける大規模な遺伝子研究が人間の生物学に関する知識を進める上で重要な役割を果たしていることを強調しています。動物実験だけでは人間の疾病の原因を完全に理解することはできないということを示しています。」と、NUH内分泌学部門の上級顧問であり、この研究の共同上級著者であるテイ・E・ション教授（Tai E. Shyong）は述べています。
この研究は、東アジア特有のPAX4遺伝子変異が膵臓β細胞に与える影響を明らかにし、糖尿病リスクを高めるメカニズムを初めて示しました。テオ博士らの研究は、糖尿病予防と治療のための新たな道を開く可能性があります。特に遺伝子編集技術を用いた治療法の開発が期待されます。この研究がさらに進展し、実際の患者に対する新しい治療法が確立される日が待ち遠しいです。
