うつ病治療の「切り札」として注目される薬剤、ケタミン。従来の薬が効かない患者さんにも数時間で効果が現れる即効性は、まさに希望の光です。しかし、その効果は長く続かず、頻繁な投与と副作用のリスクという大きな壁がありました。もし、たった1回の投与で、その効果が2ヶ月も持続するならどうでしょう？そんな夢のような治療の実現に向け、科学者たちが脳の中にある「持続スイッチ」の正体を突き止めました。これは、うつ病に苦しむ多くの人々の治療負担を劇的に減らす、新たな時代の幕開けかもしれません。
うつ病に対するケタミンの抗うつ効果を数週間延長する有望な方法を示唆する画期的研究
米国では、人口の約10%が常時、大うつ病性障害に苦しんでおり、生涯のうちには最大20%がMDDの症状を示すとされています。しかし、その有病率の高さにもかかわらず、MDDの治療法は、決して少なくない割合の人々にとって十分な効果を上げていません。標準治療である抗うつ薬は、MDD患者の30%には効果がありません。低用量で投与されたケタミンは、速効性の抗うつ薬として顕著な有効性を示し、他の抗うつ薬治療に抵抗性を示した患者においてさえ、数時間以内に効果が観察されます。しかし、症状を抑え続けるためにはケタミンの継続的な投与が必要であり、これには解離性行動や依存症の可能性といった副作用を伴う可能性があり、治療を中止すると再発することもあります。
ヴァンダービルト脳研究所およびヴァンダービルト大学のリーサ・モンテッジア博士（Lisa Monteggia, PhD）とエゲ・カヴァラリ博士（Ege Kavalali, PhD）の研究室が『Science』誌に2025年5月8日付で発表した新しい研究で、ケタミン単回投与の効果を、現在の最大1週間という期間から、最大2ヶ月という長期にわたって大幅に延長することが可能であることが示されました。この論文は、「Enhanced ERK Activity Extends Ketamine’s Antidepressant Effects by Augmenting Synaptic Plasticity（ERK活性の増強はシナプス可塑性を高めることによりケタミンの抗うつ効果を延長する）」と題されています。
「素晴らしい研究助教であるジェンジョン・マー博士（Zhenzhong Ma, PhD）が主導したこの研究の前提は、私たちが開発した、ケタミンの迅速な抗うつ作用を説明する検証可能なメカニズムモデルに基づいています」とモンテッジア博士は語りました。モンテッジア博士は、リー・E・リンバード記念講座教授（薬理学）であり、ヴァンダービルト脳研究所のバーロウ・ファミリー・ディレクターを務めています。
以前、この分野の研究者たちは、ケタミンの抗うつ効果にはERKと呼ばれる重要なシグナル伝達経路の活性化が必要であると突き止めていましたが、ERKが阻害されると消失するのはケタミンの長期的な効果のみで、即時的な効果には影響がありませんでした。速効性抗うつ薬として、ケタミンはその迅速な行動効果を生み出すために、ERK依存性のシナプス可塑性に依存しています。マー博士らは、ERKの活性を高めることで、ケタミンの効果をより長期間維持できるのではないかという仮説を立てました。
最近の論文で、マー博士は、タンパク質ホスファターゼを阻害し、結果としてERK活性を増加させるBCIという薬剤を使用することで、ケタミンの抗うつ効果を最大2ヶ月間持続させることができることを発見しました。このホスファターゼを阻害することにより、著者らはERKの活性を維持し、ケタミンの長期的な抗うつ効果を駆動するシナプス可塑性を増強しました。
BCIの使用は、これらの結果を臨床に応用することを困難にしますが、モンテッジア博士は、この結果が、細胞内シグナル伝達を標的にすることでケタミンの抗うつ作用を持続させることができるという「概念実証」を提供すると述べました。彼女と、ウィリアム・ストークス記念講座教授（実験的治療学）であり薬理学科長であるカヴァラリ博士は、プロジェクトの開始当初からこの研究に取り組んでおり、この成果が、ケタミン単回投与の効果を増強し持続させる特定の分子を特定しようとする他の研究を促進することを期待しています。
最終的に、この研究は、治療の負担を軽減することによってMDD患者の生活を改善するための一歩となるでしょう。
モンテッジア博士、カヴァラリ博士、マー博士に加え、大学院生のナタリー・グジコウスキー氏（Natalie Guzikowski）と博士研究員のジウン・キム博士（Ji-Woon Kim, PhD）が本研究の共著者として名を連ねています。
