Research Indicates How the Novel Coronavirus Escapes Cell’s Antiviral Defensesブリティッシュコロンビア大学（UBC）を中心とする研究チームは、COVID-19の原因ウイルスが感染した細胞内で破壊を免れ、SARS-CoV-2が体内に留まり、拡散し続ける仕組みを解明した。この発見は、新型コロナウイルスが起こした細胞内クーデター、すなわち、正常な細胞の防御機能を破壊してヒトの宿主細胞を乗っ取る方法を説明するものである。「我々は、ウイルスが宿主細胞内の重要なセンサータンパク質であるガレクチン-8に付着し、その働きを停止させることを発見した。SARS-CoV-2は、ガレクチン-8を不活性化することにより、細胞の抗ウイルス防御システムを停止させ、ウイルスが宿主を乗っ取ることを可能にするのだ」と、本研究の上席著者であり、カナダリサーチチェア、UBC血液研究センター、生命科学研究所、歯学部の主任研究員であるChris Overall博士は語る。Overall博士は、地元、国内、海外の協力者を集めて本研究のためのサンプルを提供した。この研究は2021年10月26日発行のCell Reports誌に掲載された。本研究の共同著者であるIsabel Pablos博士とYoan Machado博士は、共にOverall博士の研究室のポスドクだ。このCell Reports誌に掲載されたオープンアクセス論文は、「SARS-CoV-2 3CLpro基質分解物のグローバル分析によるCOVID-19の機構解明（Mechanistic Insights into COVID-19 by Global Analysis of the SARS-CoV-2 3CLpro Substrate Degradome）」と題されている。
SARS-CoV-2は、宿主の細胞をウイルス生産マシンに変えるために、ウイルスの外側を取り囲むスパイクタンパク質を用いて、宿主に付着し、侵入し、制御権を握る。
研究チームは、ガレクチン-8がスパイクタンパク質に付着するという重要な発見をした。次にウイルスは、3CLプロテアーゼと呼ばれる自身の重要な酵素の1つを使ってガレクチン-8を不活性化し、分子のハサミのように、ガレクチン-8を標的にして付着させ、半分に切断する。ガレクチン-8は、感染細胞がウイルスなどの侵入者を液体で満たされた小さな袋に捕らえ、破壊分子を袋に注入して殺すゼノファジー（xenophagy）と呼ばれる防御反応によって、ウイルスから宿主細胞を守っている。
Pablos博士は、「この鍵となる酵素は、ガレクチン-8の特定の分子部位を1回切断するもので、Overall博士の研究室で開発した特殊なプロテオミクス技術を用いて正確に特定した。この単一の切断により、細胞がウイルスを破壊する能力が損なわれる可能性が高い」と述べた。
通常、3CLプロテアーゼは、ウイルスの複製を助ける重要な酵素であるが、研究者らの研究によると、SARS-CoV-2は、自らの重要な酵素を多機能にして、その能力を最大限に発揮できるように巧妙に進化させたことがわかった。
研究者らは、この病気の犠牲者から提供されたCOVID-19に感染した肺の高解像度顕微鏡画像を用いて、ひどく感染した肺細胞では、ガレクチン-8の機能が破壊されていることを示した。
ガレクチン-8以外にも、ウイルスの鍵となる酵素によって標的とされ、切断され、不活性化される宿主細胞のタンパク質が約150種類あることが判明した。これらの宿主タンパク質が不活性化されることで、ウイルスは人間の細胞を乗っ取ることができるのである。
Machado博士は、「ウイルスが、これらの重要な細胞タンパク質を標的にして切断することにより、宿主細胞の正常な能力を効率的に阻害することができるというのは、信じられないことだ。我々の研究では、基本的な細胞機能に重要で、ウイルスの鍵となる酵素によって切断の標的とされる150以上の分子部位を特定した」と述べた。
これらの部位が切断されると、細胞はウイルスに乗っ取られやすくなる。研究チームが特定した4つの分子部位は、細胞の形状、組織の成長、細胞死などの機能を制御するヒッポシグナル伝達経路の一部である。これらの部位が切断されると、ウイルスは宿主細胞の正常な機能の多くを抑制し、SARS-CoV-2の感染に最適な条件を作り出すことになる。
「SARS-CoV-2がどのようにして宿主細胞の防御能力を阻害するのかを理解し、そのためにどの分子部位が切断されるのかを特定することで、ウイルスがどのようにして細胞を乗っ取るのかをようやく理解することができた」「この貴重な新知見により、ウイルスが細胞の重要な機能を停止させるのを防ぐために、これらの部位を標的とする新たなアプローチや薬剤を特定することができる」とOverall博士は述べた。
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