自分を守るはずの免疫システムが、誤って自身の体を攻撃してしまう自己免疫疾患。米国だけでも1500万人以上が罹患していると推定され、多くの人々を苦しめています。これまで、免疫システムが「誤報」を発するきっかけは分かっていましたが、実際に攻撃部隊を「出動」させてしまう詳細なメカニズムは謎に包まれていました。しかしこのほど、その謎を解き明かすかもしれない重要なタンパク質が発見されました。この発見は、新たな治療法開発への大きな一歩となるかもしれません。ワシントン大学医学部とペンシルベニア大学ペレルマン医学部の科学者たちが共同研究者らと共に、免疫活動、そして過剰な免疫活動を引き起こす鍵となる構成要素を特定しました。
研究チームは、細胞内で感染と戦う分子の放出を促進するタンパク質を同定しました。このタンパク質は、これまで免疫系における役割が疑われていなかったもので、数々の深刻な消耗性疾患の根底にある過剰な免疫応答を防ぐ治療法の潜在的な標的となります。彼らの論文は、2025年2月12日に『Cell』誌のオンライン版に掲載されました。論文のタイトルは「ArfGAP2 Promotes STING Proton Channel Activity, Cytokine Transit, and Autoinflammation（ArfGAP2はSTINGプロトンチャネル活性、サイトカイン輸送、および自己炎症を促進する）」です。
この研究チームは、ペンシルベニア大学コルター自己免疫センターのメンバーであり、リウマチ学・微生物学の准教授であるジョナサン・マイナー医学博士（Jonathan Miner, MD, PhD）と、ワシントン大学医学部細胞生物学・生理学部門の助教であるデイビッド・カスト博士（David Kast, PhD）が共同で率いており、SAVI（STING-associated vasculopathy with onset in infancy: 乳児期発症STING関連血管症）と呼ばれるまれな自己免疫疾患を研究する中でこの発見をしました。この疾患は非常にまれで、出生100万人に1人の割合で発生します。患者の肺や四肢の組織を免疫応答が攻撃し、しばしば成人前に死に至ります。
単一の変異が疾患の根本原因であるまれな疾患を研究することは、影響を受ける遺伝子の生物学的役割やそれが引き起こす疾患原因の混乱を明らかにするだけでなく、より一般的な疾患に関する洞察も提供することができます。
SAVIは、細胞内のSTINGタンパク質と呼ばれるタンパク質の変化によって引き起こされます。STINGタンパク質は通常、ウイルスDNAの存在に応答して免疫タンパク質を生成する細胞の構成要素を活性化する分子監視役として機能します。これらの免疫タンパク質はその後、細胞から放出され、体の免疫系にウイルス侵入者を攻撃する必要があること、そして免疫細胞が体のどこへ行く必要があるかを伝えます。SAVIでは、STINGタンパク質が過剰に活性化し、絶え間ない免疫活動を引き起こし、最終的に健康な組織を損傷します。
サイトカインと呼ばれる免疫応答タンパク質を産生するよう細胞に信号を送ることに加えて、研究者たちは、STINGタンパク質が細胞内で作られたこれらのタンパク質を放出する際にも新たな役割を担っていることを発見しました。その放出プロセスがどのように機能するかは不明でしたが、それを制御する方法を見つけることは、SAVIや他の自己免疫疾患の治療にとって有望な道となる可能性がありました。
STINGタンパク質の疾患原因変異に感受性のある免疫細胞を用いて、チームはここの感受性を妨げるタンパク質を特定するためのスクリーニングを実施しました。その中で、ArfGAP2タンパク質という一つのタンパク質が際立っていました。これは、免疫応答タンパク質が放出される最終段階に強く関連しているように見えたからです。
チームはさらに、ArfGAP2タンパク質を産生しないSAVI細胞でこの発見を検証しました。ArfGAP2タンパク質がなければ、STINGタンパク質は免疫タンパク質の放出を促進できませんでした。
「それはまるで駅のようで、ArfGAP2タンパク質は車掌のように振る舞い、どの分子を送り出すべきかを指示しています」とカスト博士は述べています。「STINGタンパク質とArfGAP2タンパク質が一緒に機能しなければ、列車は止まってしまうのです。」
研究チームは、SAVIにおける絶え間ない免疫応答という終わりなき「列車」を止めることが、このまれな疾患を治療する手段になるのではないかと考えました。
チームは、SAVIを持つように遺伝子改変されたものの、ArfGAP2タンパク質を産生しないマウスでそのアイデアを検証しました。その結果、この疾患に典型的な肺や四肢を破壊する免疫応答が起こらないことがわかり、このタンパク質を中和できれば過剰な免疫応答を止めることができると確認されました。
このプロジェクトをワシントン大学医学部在籍時に開始したマイナー医学博士は、これが同様に同種の過剰な免疫タンパク質を引き起こす他の疾患にとっても有望な標的であると述べています。これには、COVID-19の特徴である「サイトカインストーム」や、アルツハイマー病における免疫応答に関連する脳の炎症などが含まれる可能性があります。
「SAVIのような非常にまれな疾患は、貴重な洞察を提供してくれます」とマイナー医学博士は言います。「なぜなら、まれな疾患の変異がどのように機能しているかを解明できれば、私たち全員が持っている正常なタンパク質について何かを学ぶことができるからです。そして突然、非常に多くの異なる種類の疾患に対する潜在的な治療法の全く新しい道が開かれるのです。」
画像；ヒトの細胞は、サイトカイン（マゼンタ）と呼ばれる感染と闘う分子を放出する準備をする。WashU Medicineの研究者らは、このプロセスに重要なタンパク質を特定し、それが稀な自己免疫疾患にどのように関与しているかを明らかにした。(Credit：David Kast）
