アルツハイマー病の新たな脆弱性因子とレジリエンス因子を発見：シングルセル解析から見えてきたリリンの役割とコリン代謝。
マサチューセッツ工科大学（MIT）の研究者らが2024年7月24日にNatureで発表したオープンアクセス論文「Single-Cell Multiregion Dissection of Alzheimer’s Disease（シングルセル多領域解剖によるアルツハイマー病の解析）」により、アルツハイマー病における脳細胞と神経回路の脆弱性に関する新たな証拠が示されました。この研究は、アルツハイマー病に対する認知機能維持のための介入のターゲットを見つけるために、アルツハイマー病患者と非患者の複数の脳領域における遺伝子発現を比較し、主要な発見を実験で検証しました。
研究では、48人の脳組織提供者から採取した6つの脳領域における70種類以上の細胞型、合計130万以上の細胞の遺伝子発現を測定しました。このうち26人はアルツハイマー病の診断を受けており、22人は受けていませんでした。これにより、細胞タイプ、脳領域、病理、そして生前の認知機能評価による脳細胞活動の詳細な違いが明らかになりました。
共同責任著者のリー・フイ・ツァイ博士（Li-Huei Tsai, PhD）は、「アルツハイマー病では特定の脳領域が脆弱であり、これらの領域や特定の細胞タイプがどのように脆弱であるかを理解することが重要です」と述べています。また、マンオリス・ケリス博士（Manolis Kellis, PhD）は、「シングルセルRNAプロファイリングによる遺伝子発現の比較は、アルツハイマーが初めて病理を特定した顕微鏡よりも遥かに精度が高い」と語りました。
神経の脆弱性とリリン（Reelin）
研究では、記憶に関与する脳領域である海馬（Hippocampus）と内嗅皮質（Entorhinal Cortex）において、早期のアミロイド病理と神経細胞の喪失が確認されました。これらの領域と大脳皮質の他の部分では、特定の興奮性ニューロンがアルツハイマー病患者において顕著に減少しており、これらの細胞の喪失は認知機能の低下と関連していました。また、これらの脆弱なニューロンは共通の神経回路に接続しており、リリンというタンパク質を直接発現するか、リリンのシグナル伝達に直接影響を受けていました。
ツァイ博士は、リリンがアルツハイマー病研究で注目されている理由として、コロンビアの男性がリリン遺伝子の珍しい変異を持ち、認知機能が維持されていたことを挙げました。この新たな研究では、リリンを産生するニューロンの喪失が認知機能の低下と関連していることが示され、リリンが脳に有益な影響を与えている可能性が示唆されています。
レジリエンス因子としてのコリン代謝と抗酸化作用
さらに、病理が進行しても認知機能が維持される要因を探るため、研究者たちは認知レジリエンスと最も関連がある遺伝子、細胞、脳領域を分析しました。その結果、抗酸化作用とコリン代謝に関連する遺伝子を発現する星状細胞（Astrocytes）が、病理が進行していても認知機能を維持する要因として特定されました。特に、チームは以前の研究で示したように、コリンの摂取がアルツハイマー病のリスク遺伝子であるAPOE4変異による脂質の調節不全に対して星状細胞を保護することを確認しました。
今後の展望
研究チームは、これまでのデータセットに基づく発見に留まらず、新たな解析ツールと視覚化ツールを提供し、さらなる発見を期待しています。ケリス博士は、「このデータセットは非常に豊富であり、今後も多くの発見が期待できる。若い研究者たちがさらなる洞察をもたらしてくれることを望んでいる」と述べています。
