ニューヨーク・マウントサイナイのアイカーン医科大学の研究者によると、癌を直接攻撃するのではなく、ある種の免疫細胞を使って別の種類の癌を殺すという新しい癌免疫療法の前臨床疾患モデルにおいて、卵巣、肺、膵臓腫瘍を縮小する強固な抗腫瘍免疫反応を引き起こすことが明らかになった。
この研究成果は、2022年10月11日のCancer Immunology Research誌に掲載された［doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075］。
この研究では、CAR-T細胞として知られる免疫細胞を用いた治療法に工夫が施されている。現在臨床で使用されているCAR-T細胞は、癌細胞を直接認識するように設計されており、いくつかの血液癌の治療に成功している。しかし、多くの固形癌への有効利用を阻む課題があった。
ほとんどの固形癌には、マクロファージと呼ばれる別の種類の免疫細胞が多く浸潤している。マクロファージは、腫瘍組織へのT細胞の侵入を阻害することで腫瘍の増殖を助け、CAR-T細胞や患者自身のT細胞が癌細胞を破壊するのを妨げている。
この免疫抑制を根本から解決するため、研究チームは、マクロファージの表面にある分子を認識する「キメラ抗原受容体」（CAR）を作るようにT細胞を設計した。このCAR-T細胞が腫瘍マクロファージに出会うと、CAR-T細胞は活性化され、腫瘍マクロファージを死滅させた。
このマクロファージ標的CAR-T細胞を卵巣、肺、膵臓の腫瘍を持つマウスに投与すると、腫瘍のマクロファージの数が減少し、腫瘍が縮小し、生存期間が延長された。
腫瘍マクロファージを殺したことで、マウス自身のT細胞が癌細胞にアクセスし、癌細胞を殺すことができるようになった。さらに研究者らは、この抗腫瘍免疫は、CAR-T細胞から炎症反応の制御に関与するインターフェロン-ガンマというサイトカインが放出されることによって駆動されることを明らかにした。
「我々の当初の目標は、CAR-T細胞を使って、免疫抑制性マクロファージを殺すことだけだったが、我々は、この強力な免疫増強分子を放出することによって、腫瘍免疫も増強していることを発見した。これは1回の治療でワンツーパンチだった。」と、シニアオーサーのブライアン・ブラウン博士（マウントサイナイ・アイカーンのアイカーンゲノミクス研究所所長兼マーク＆ジェニファー・リプシュルツ プレシジョン・イムノロジー研究所[PRIISM]副所長）は語っている。
CARの標的を癌細胞から腫瘍マクロファージに移すことで、CAR-T細胞による固形癌の除去を成功させるためのもう一つの重要な障壁に対処できる可能性がある。健康な組織には存在せず、癌細胞だけに存在するタンパク質で、健康な組織を傷つけずに固形癌の癌細胞を直接標的にできるものはほとんどないのだ。
免疫を抑制する腫瘍に見られるマクロファージは、癌の種類を問わず非常によく似ており、健康な組織に存在するマクロファージとは大きく異なっている。このため、マクロファージを除去する癌治療薬が注目されているが、これまでに開発されたアプローチでは、臨床試験での成功例は限られている。
「ヒト腫瘍の分子生物学的研究により、マクロファージのサブセットがヒト腫瘍に存在し、正常組織には存在せず、腫瘍間および患者間で類似していることが明らかになった。だから、マクロファージ標的CAR-T細胞は、さまざまなタイプの固形癌を標的とし、免疫療法を改善する幅広い方法となる可能性がある。」と、本研究の共同筆頭著者であり、PRIISMのディレクターであるミリアム・メラッド医学博士は語っている。
次のステップとして、腫瘍マクロファージ特異的CARを開発し、その遺伝子を癌患者自身のT細胞に導入できるよう、ヒト化したものを作製しているところであるという。
この論文は「CAR-T細胞によるマクロファージ標的化で固形癌の進行を遅らせ、抗腫瘍免疫を強化することに成功（Targeting Macrophages with CAR-T Cells Delays Solid Tumor Progression and Enhances Anti-Tumor Immunity）」と題されている。
[News release] [Cancer Immunology Research abstract]
肺癌マウスにマクロファージ標的のCAR-T細胞を投与したところ、腫瘍マクロファージの数が減少し（右側）、腫瘍が縮小し、生存期間が延長した。（Credit: Jaime Mateus-Tique, Icahn Mount Sinai）
