免疫システムの重要な部分を形成する細胞の欠陥が先駆的な遺伝子編集技術で修復できることが、ヒトの細胞やマウスを用いた新しい研究で明らかになった。ロンドン大学の研究者らは、2022年10月26日にScience Translational Medicine誌に掲載されたこの研究が、通常は制御性T細胞として知られる免疫系のコントロールを助ける白血球と、エフェクターT細胞として知られる反復感染や癌から体を守る細胞のまれな疾患に対する新しい治療法に繋がる可能性があるとしている。
この論文は「CTLA-4欠損を修正するためのT細胞の遺伝子治療（Therapeutic Gene Editing of T Cells to Correct CTLA-4 Insufficiency）」と題されている。
CTLA-4不全として知られるこの症状を持つ患者は、これらのT細胞が異常に機能する遺伝子変異を持つ。このため、免疫系が血液細胞を含む自分自身の組織や臓器を攻撃する、重度の自己免疫に苦しむことになる。
また、免疫系の記憶力が低下するため、同じウイルスや細菌に何度も感染すると、それを撃退するのに苦労することになる。また、血液癌の一種であるリンパ腫を発症するケースもある。
ヒトの細胞において、CRISPR/Casシステムを用いた“カット＆ペースト”遺伝子編集技術により、CTLA-4機能不全の患者から採取したT細胞の欠陥遺伝子を標的として、その誤りを修復することができたと言う。これにより、細胞内のCTLA-4のレベルは、健康なT細胞で見られるレベルにまで回復した。また、CTLA-4機能不全のマウスに、遺伝子を編集した（修正した）T細胞を注射することで、病気の症状を改善することができた。
共同研究者であるロンドン大学 グレート・オーモンド・ストリート小児保健研究所のクレア・ブース教授（遺伝子治療・小児免疫学）は、次のように語っている。「この治療法を患者に提供することを考えると、本当にわくわくする。患者の症状を改善し、リンパ増殖性疾患のリスクを低減することができれば、大きな前進となるだろう。この論文は、最新の遺伝子編集技術を使って、これらのT細胞を正確に修正するという、先天性免疫異常における新しいアプローチであり重要なものだ。」
CTLA-4は、T細胞が産生するタンパク質で、免疫系の活動を制御するのに役立っている。ほとんどの人はCTLA-4を産生する遺伝子を2つ持っているが、1つしか持っていない人は産生するタンパク質の量が少なく、免疫系を十分に制御することができない。
現在、CTLA-4産生不全の標準的な治療法は、T細胞を産生する幹細胞を置き換えるための骨髄移植だ。しかし、移植はリスクが高く、高用量の化学療法と何週間もの入院が必要だ。また、高齢のCTLA-4遺伝子異常症患者は、一般的に移植に耐えられるだけの十分な健康状態を持っていない。
ブース教授は次のように述べている。「我々のアプローチには、多くの良い面がある。患者のT細胞を修正することで、この病気の症状の多くを改善することができ、同時に骨髄移植よりもはるかに毒性が低いと考えている。T細胞を集めるのも簡単だし、T細胞を修正するのも簡単だ。この方法なら、患者の入院期間もはるかに短くて済む。」
ロンドン大学の研究者が開発した遺伝子編集法は、ノーベル賞を受賞した遺伝子編集技術CRISPR/Cas9を用いて、欠陥のあるCTLA-4遺伝子を標的にして二つに切り離す。次に、修正されたDNA配列が、修正されたウイルスを用いて細胞に送り込まれる。このDNAは、相同性指向性修復と呼ばれる細胞内のDNA修復メカニズムを使って、遺伝子の欠陥部分に貼り付けられる。
これにより、CTLA-4遺伝子内のイントロンと呼ばれる重要な配列が保存され、必要なときだけ細胞によってスイッチがオン・オフされるようになった。
共同研究者のエマ・モリス教授（臨床細胞・遺伝子治療学教授、ロンドン大学 感染・免疫学部門長）は、次のように述べている。「免疫反応の制御に重要な役割を果たす遺伝子は、常にオンになっているわけではなく、非常に厳密に制御されている。我々が用いた技術では、遺伝子自体の誤りを修正すると同時に、遺伝子発現を制御する自然（内因性）機構をそのまま残すことができる。」
この研究は、ロンドン大学のウェルカムトラスト臨床博士研究員であるトーマス・フォックス博士が主導し、マサチューセッツ州ボストンのダナファーバー／ボストン小児癌・血液疾患センターのピエトロ・ジェノベーゼ博士の研究を基に、この研究の著者の一人であるフォックス博士が行ったものだ。
CTLA-4機能不全はまれな疾患だが、研究チームは、この疾患に取り組むために開発した遺伝子編集療法は、他の疾患にも応用できるだろうと述べている。
モリス教授は、「これは遺伝子変異を修正する方法であり、他の病気にも応用できる可能性がある。より広い視点で言えば、制御不全や過活動状態にある遺伝子を修正することを可能にするだけでなく、遺伝子発現や遺伝子制御についてより深く理解することを可能にするのだ」と付け加えた。
