マクロファージは、体の中で最も重要な存在の一つです。ギリシャ語で「大きな食べ物」という意味を持つこの免疫細胞は、微生物やがん細胞からほこりや残骸に至るまで、問題のある要素を摂取して消化します。
マクロファージは、特に肺で重要な役割を果たし、そこでは細菌感染と戦うだけでなく、健康的な機能に不可欠ながらも制御されない場合は粘着性の蓄積物を作る可能性のある、タンパク質と脂質が豊富な層であるサーファクタントの肺からの除去も行います。最近の研究で、ロックフェラー大学と他の機関の研究者らは、これらの細胞の機能不全を引き起こす、これまで文書化されたことのない遺伝的障害を発見しました。
研究者らは、選ばれた病気の子供たちの間に予期せぬつながりを見つけることによって、この発見をしました。これらの9人の子供たちは、生涯にわたって、肺胞蛋白症（PAP）、進行性多発性肺疾患、頻繁な細菌およびウイルス感染症と戦い、しばしば嚢胞性の肺に苦しんで息をすることがありました。
しかし、ゲノムデータが明らかにしたところ、子供たちはもう一つの共通点を共有していました：肺胞マクロファージを活動に呼び出すはずの化学受容体の欠如です。この欠けている受容体、CCR2（C-Cケモカイン受容体2）が疾患に関連しているのは、今回が初めてです。
ロックフェラーのジャン＝ローラン・カサノバ博士（Jean-Laurent Casanova, MD, PhD）とイマジン研究所のアンナ＝レーナ・ネーハス博士（Anna-Lena Neehus, PhD）は、2023年12月28日にCell誌に彼らの結果を発表しました。オープンアクセスの論文は「Human Inherited CCR2 Deficiency Underlies Progressive Polycystic Lung Disease（ヒト遺伝性CCR2欠損が進行性多発性肺疾患の原因である）」と題されています。研究はまた、子供たちが肺の気泡に位置する肺胞マクロファージの半分を欠いていることを発見しました。
「CCR2が肺胞マクロファージが適切に機能するために非常に重要であることがわかったのは驚きでした」とカサノバ博士は言います。「肺の防御とクリーンアップに関して、それがない人は二重の損失を被っている。」
化学コミュニケーション
より正式にはC-Cモチーフケモカイン受容体2として知られているCCR2は、肺胞マクロファージ、一種の単球（または白血球）の表面に存在します。これは、CCL-2としても表現される化学リガンド、または結合分子の存在に反応します。
受容体とリガンドは協力して、感染症の現場にマクロファージを召喚し、適切なレベルのサーファクタントを維持するために働きます。サーファクタントが少なすぎると肺組織が崩壊する可能性があり、多すぎると気道が狭まる可能性があります。
これらの免疫細胞の間で、パリのイマジン研究所にあるカサノバの研究室の第一著者であるネーハス博士（Anna-Lena Neehus, PhD）が、遺伝的欠損が彼らの行動を変える可能性を探していました。15,000人の患者に関するゲノムデータを調べている中で、彼女は重度のPAP（肺胞蛋白症）と診断された、当時13歳と10歳のアルジェリアの姉妹を見つけました。
PAPの約90％は、感染と戦う白血球の成長を刺激するタンパク質を無力化する抗体によって引き起こされます。しかし、この姉妹はPAPの自己抗体を持っていませんでした。代わりに、彼らはCCR2がありませんでした—新たに特定された遺伝的変異です。その不足が彼らの肺の状態に関連しているのではないかとネーハス博士は考えました。
「興味深く、有望に見えました」と彼女は振り返ります。
彼女はすぐに、同じCCR2変異と深刻な肺の状態を持つ他の7人の子供たちをコホート内で見つけました：さらに2組の兄弟と、1組の3兄弟です。彼らはアメリカとイランから来ていました。
影響力の低下
子供たちに変異がどのような影響を与えるかを探るために、研究者らは子供たちの臨床歴、肺組織のサンプル、および遺伝データを分析しました。
いくつかの重要な発見がありました。「まず、これらの患者は正常な数の肺胞マクロファージを半分しか持っていないことがわかりました。これが、彼らが肺組織全体にわたって異なるタイプの病変を持っている理由を説明しています」とカサノバ博士は言います。クルーが半分しかいないため、縮小された清掃ユニットはその作業量に追いつくことができず、組織損傷につながりました。
マクロファージ自体は正常であり、子供たちの他の免疫細胞も同様でした。
CCR2のシグナリングがなければ、単球はどこに必要かわかりません。研究では、CCR2欠乏症の10歳の女の子の肺からの単球のライブイメージング分析が、細胞が方向を見失い、どこへ行くべきかわからずにうろついている様子を示しました（ニュースリリースのグラフィック画像を参照）。これに対し、健康な対照患者の単球のライブイメージングは、CCR2とCCL-2のチームワークによって同じ方向に移動していることを示しています。
困難な遺産
この方向感の欠如は、CCR2欠乏症のある人々を、マクロファージが結核菌が住む組織の塊にたどり着き、侵入者を消化することができないため、結核菌の感染症により感受性が高くなります。
この研究の3人の子供たちにとっては、結核の原因となるマイコバクテリウム・ボビスの生減弱亜株であるワクチン接種後に細菌感染症が発生し、深刻な影響を及ぼしました。彼らの免疫システムは、肩のワクチン接種部位でマクロファージの軍団を組織することができず、組織破壊や外科的に取り除かなければならない硬い結節、またはリンパ節の感染症が発生しました。（すべての子供たちは抗生物質で効果的に治療されました。）
子供たちは、両親からこの欠損を受け継ぎましたが、その両親は健康でした。「各親は遺伝子の1つの疾患コピーを持っており、両親ともにその影響を受けたコピーを子供たちに与えました」とネーハス博士は言います。「両親に影響がないのは、彼らがそれぞれ1つのコピーを持っているからであり、子供たちは2つ持っています。」
いくつかの子供たちは、親が関連している近親婚から生まれました。このような結婚からの子孫は、CCR2が消失する原因となる変異を受け継ぐリスクが高くなります。
可能な診断テスト
CCR2の欠如は別の効果をもたらします：ケモカインCCL-2の過剰です。その受容体を欠いているため、CCL-2は血液とプラズマに蓄積します。この結果は、未解明の肺疾患や結核菌症の患者をスクリーニングするための診断テストを提供するかもしれません。高いCCL-2レベルの検出は、状態の遺伝的基盤についてのいくらかの明確さを提供することができます。
将来の研究では、カサノバ博士と彼のチームは、その受容体CCR2ではなく、CCL-2の遺伝子変異を持つ患者について、彼らのゲノムデータベースを探索し、そのような誤りが病気の発展にどのように影響するかを理解することになります。
ネーハス博士は言います、「さらなるフォローアップ研究によって、遺伝子療法を使用して変異を修正することにより、患者を潜在的に治療することができるかもしれません。」
