スクリプス研究所の科学者は、原理上、癌および慢性ウイルス感染を治療するための標的にすることができる重要な免疫系調節タンパク質を発見した。2018年11月12日にNature Chemical Biologyに掲載されたこの研究では、脳と神経の宿主を特徴とする希少な遺伝病を引き起こすタンパク質ABHD12 (abhydrolase domain containing protein 12)の機能について特定している。
この論文は、「Lyso-PSリパーゼABHD12の選択的遮断は、in vivoでの免疫応答を刺激する（Selective Blockade of the Lyso-PS Lipase ABHD12 Stimulates Immune Responses in Vivo.）」と題されている。
研究者らは、ABHD12が通常、過活動にならないようにするため、免疫系の強力な「ブレーキ」として機能することを発見した。 このタンパク質を持たない操作されたマウスは炎症の徴候を示し、その免疫系はウイルス感染に過剰反応する可能性がより高い。
この発見は、その遺伝子の突然変異型を有する人々におけるABHD12の欠損が、過度の免疫活性によって少なくとも部分的に神経疾患を引き起こし得ることを示唆している。 また、ABHD12は、免疫システムを強化する薬剤（例えば、通常、人の免疫防御を止めることによって持続する癌およびウイルスなどに対する）の有用な標的であり得ることも示している。
「これは、希少遺伝病の研究がヒト生物学において重要な役割を果たすパスウェイを明らかにした良い事例だ」と、共同研究者のスクリプス研究所の化学生理学教授であるBenjamin Cravatt博士は述べた。
この場合の稀少疾患は、科学者が略語PHARC（多発性神経障害、難聴、運動失調、色素性網膜炎、および白内障）とした進行性脳、末梢神経、および眼の障害の複合である。 2010年以降、研究者らは、PHARCがABHD12の作製を妨げる遺伝子突然変異によって引き起こされることを知った。 しかし、ABHD12の正常な機能、およびそれが疾患を引き起こす正確な理由は不明であった。
2013年には、ABHD12遺伝子が欠損したノックアウトマウスを作製し、ABHD12タンパク質が、リゾリン脂質を分解する酵素であるリソソームPSを含む脂肪関連分子で免疫活性の重要な刺激因子であることを突き止めた。新しい研究でCravatt博士のチームは、Abide Therapeuticsの研究者と協力して、酵素の機能を選択的に阻害する化合物を開発することによってABHD12に関する研究をさらに発展させた。
「このアイデアは、正常な成体マウスにおいてABHD12を破壊するためにこの阻害剤を使用すること、そしてこの酵素のコピーを全く持たないABHD12ノックアウトマウスと効果を比較することだった。」とCravatt博士は語った。
研究チームは、成体マウスにおいてABHD12活性を阻害剤で低下させることにより、免疫細胞であるマクロファージならびに脳組織におけるリゾPSの上昇を引き起こすことを見出した。 この上昇は、ABHD12ノックアウトマウスで見られたほど大きくはなかったし、阻害剤による4週間の治療でさえ、わずかな難聴を引き起こすように見えたがPHARC患者が経験する重大な影響はなかった。
しかし、スクリプス研究所の免疫学および微生物学部の助教授であるJohn Teijaro博士が行った実験では、ABHD12活性の低下がマウスの免疫系に大きな影響を与えていることが明らかになった。
Teijaro博士のチームは、阻害剤処置マウスに、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）クローン13と呼ばれるウイルスを感染させ、免疫系の要素を不活性化してその宿主に永続感染を確立することができる。 LCMVクローン13に感染した通常のマウスは、典型的に軽度の症状を有するが、感染を除去するのに時間がかかる。
Teijaro博士らは、ABHD12ノックアウトマウスおよびABHD12インヒビターで治療したマウスには、ウイルスを浄化するためにはるかに激しく効果的な免疫反応があり、しばしば過度に過剰であることが判明した。
「ABHD12阻害または欠損後のクローン13感染マウスでは、死亡率および肺病変の増強が顕著であった」とTeijaro博士は述べた。
この知見は、いくつかの可能性を示唆している。
例えば、ノックアウトおよび阻害剤処置マウスにおける免疫活性の増強は、PHARCの徴候および症状が免疫学的根拠を有し得ることを示唆している。
「現在、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患を含む多くの脳疾患において、免疫系が大きな役割を果たしていることが知られている。 自閉症や精神分裂症のような発達障害のある脳疾患にも免疫が関与している可能性もある。」とCravatt博士は記している。
彼は、PHARCが慢性的な脳や神経炎症の一部に起因することが判明した場合、抗炎症薬や免疫抑制薬で早期に服用されれば治療可能である可能性があると付け加えている。
同時に、ABHD12を標的とし、その活性を低下させ、免疫系を刺激する治療は、より広範な用途を有する可能性がある。
「LCMV感染マウスのABHD12欠損後に見られたキラーT細胞活性の増強は、ABHD12の遮断が慢性ウイルス感染や癌などの免疫抑制環境におけるT細胞応答を増強する可能性があることを示唆している。」とTeijaro博士は言う。
「私たちは確かにそれらの可能性を探求したいと思っている。」とCravatt博士は語った。
共同研究の筆頭著者は、スクリプス研究所の 小笠原大介、Aki-Ichu Taka、Vincent Vartabedian、他の共著者には、Cravatt博士とTeijaro博士の他、Jacqueline Benthuysen、Hui Jing、Jonathan J. Hulce、Amanda Roberts、Steven Brown、 Hugh Rosen、およびAbide TherapeuticsのAlex ReedとOlesya Ulanovskayaが名を連ねている。
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