ペンシルベニア州立大学の研究者らは、600万ドル近い新たなNIH助成金により、ジカウイルスがどのように複製され、胎盤を通過して胎児に感染するかを調査します。2015年にブラジルで発生したジカウイルスの流行は、豪雨シーズンとそれに続くウイルスの宿主である蚊の急増によって引き起こされ、何千もの赤ちゃんが重度の先天性欠損症をもって生まれる原因となりました。ジカウイルスは、ウエストナイル、デング熱、黄熱病ウイルスを含むフラビウイルスの中で唯一、感染した母親から未生まれの子どもに伝播する能力を持つという点でユニークです。
ジカウイルスの成分はウイルス複製中にどのように組み立てられ、ウイルスはどのようにして母親から胎児に移行するのでしょうか？ペンシルバニア州立大学のバイオケミストリーおよび分子生物学のアシスタントプロフェッサーであるジョイス・ホセ博士（Joyce Jose, PhD）と彼女の同僚たちは、合計約600万ドルに及ぶ米国国立アレルギー・感染症研究所からの2件の新しい助成金を用いてこれらの疑問に答えることを目指しています。
「ジカウイルスの人間への感染は2015年の壊滅的な流行以降減少していますが、将来的な流行の脅威は残っています。気候変動により、ジカウイルスを宿している蚊が北方へとその範囲を拡大する可能性があり、これによってアメリカ合衆国を含む更に多くの人々が大きなリスクにさらされることになるかもしれません。ワクチンや抗ウイルス療法が現在存在しないため、予防対策の開発に役立てるためにウイルスを研究することが重要です。」とホセ博士は述べています。
ホセ博士と彼女の同僚たちは最近、ジカウイルスに感染した母体細胞が、母体内の未感染細胞や母体から胎児へと伸びるトンネル状ナノチューブと呼ばれる接続を作り出すことを発見したと説明しました。その研究の結果は現在査読中で、プレプリント形式で公開されています。
「私たちは、これらのトンネル状ナノチューブがウイルスが母体で複製し、母体から赤ちゃんへと移行することを可能にすると考えています。胎盤を越えるメカニズムを提供するだけでなく、これらのナノチューブはウイルスが宿主の免疫応答を回避することを可能にするかもしれません。私たちはこれをステルスモードの伝播と呼んでいます。」とホセ博士は述べています。
以前の研究では、チームはある特定のタンパク質、非構造タンパク質1（NS1）がこれらのナノチューブの形成を誘発する可能性があることを発見しました。
新しい助成金の1つである約400万ドルを用いて、ホセ博士と彼女の同僚であるバイラー医科大学の医学教授インディラ・マイソレカル博士（Indira Mysorekar, PhD）は、ヒト細胞を用いたin vitro（試験管内）およびin vivo（生きたマウス内）での実験を行い、NS1の特定の領域がヒト細胞上のタンパク質とシグナル伝達や相互作用を行い、ナノチューブの形成を開始する可能性があるかどうかを調査します。
「NS1のどの領域がヒトのタンパク質と『会話』しているのかを発見することが、ナノチューブ形成がどのように始まるかを理解する上での第一歩です。このタンパク質の働きを理解することができれば、その機能を無効にする薬剤をターゲットにすることができるかもしれません。興味深いことに、私がポスドクだった頃、私の研究室はデング熱ウイルスNS1の構造を解明する上で重要な役割を果たしましたので、今、私はこの重要なタンパク質をさらに研究するために自分のルーツに戻りました。」とホセ博士は述べています。
次に、研究者らは、ナノチューブを通じてウイルス全体またはウイルスのRNA（遺伝子情報）のみが輸送されるかどうかを調査します。
「以前の研究で、私たちはこれらのナノチューブの内部にウイルスの成分、RNAや特定のタンパク質などを記録しましたので、問題はウイルス全体が通過するのか、あるいはウイルスの成分のみが通過するのかです」とホセ博士は述べています。
さらに、研究者らは、妊娠中のマウスを用いてウイルスの実際の動きを調査することで、トンネル状ナノチューブ形成が母体から胎児へのジカウイルスの伝播における役割をさらに調査する予定です。最後に、チームはこれらのナノチューブを通じたミトコンドリアの輸送について研究します。
「ウイルスの成分に加えて、私たちはこれらのナノチューブ内に宿主細胞のオルガネラ、ミトコンドリアを含むものを観察しました。ミトコンドリアは細胞の発電所であるため、これらのエネルギー生成オルガネラを乗っ取ることによって、ウイルスは自身の細胞感染能力を燃料供給することができるかもしれません。」とホセ博士は述べています。
ホセ博士は、他のウイルス、HIVを含むものも、同様のナノチューブを生成することが知られていると指摘しました。
「私たちはHIVのためのナノチューブ形成を阻害する薬剤を持っていますので、ジカウイルスに対しても同様のものを開発することができれば、ウイルスに感染した妊婦がそのウイルスを彼女の赤ちゃんに伝えることを防ぐための治療介入を開発することができるかもしれません」とホセ博士は述べています。
これまでのところ、ホセ博士は、他のフラビウイルスはトンネル状ナノチューブを生成する能力を持たないようであり、ウエストナイルウイルスがわずかにその能力を持つ例外であると述べました。
「私たちが持っている質問の一つは、他のフラビウイルスがいつかこの能力を進化させる可能性があるかどうかです。別のジカウイルス流行の壊滅的な結果を避けることに加えて、私たちの研究は、ナノチューブを形成する能力を進化させる可能性がある他のフラビウイルスを監視するのに役立つかもしれません。」とホセ博士は述べています。
ホセ博士と彼女の同僚たちは、トンネル状ナノチューブを誘発する前に宿主細胞内でジカウイルスがどのように組み立てられるかについても研究しています。2023年11月6日にnpj Viruses誌、2024年1月2日にPLOS Neglected Tropical Diseases誌に発表された以前の研究では、彼らはジカウイルスがヒト細胞の感染に備えるプロセスを具体的に調査しました。
「一つの研究では、2つのジカウイルスタンパク質が接続して安定化し、ウイルスがヒト細胞を感染させる準備をする『ラッチアンドロック』メカニズムを発見しました」とホセ博士は述べています。「もう一つでは、ジカウイルスのカプシドタンパク質とウイルス膜タンパク質の間の相互作用を見つけました。これにより、ウイルスが宿主細胞内でどのように組み立てられるかを理解する手助けとなります。
もう一つのNIH助成金、約200万ドルを用いて、ホセ博士は追加の非構造タンパク質（NS2およびNS4）の役割を調査し、ウイルス組み立てにおけるそれらの役割を調査します。
「私たちの研究は、RNAやタンパク質などのウイルス成分のトラフィッキングを研究するための強力なライブイメージングアプローチの実現可能性を初めて文書化します」とホセ博士は述べています。
ホセ博士は、ジカウイルスの感染、複製、および伝播のすべての段階を理解することが、治療薬の潜在的なターゲットを特定するのに役立つかもしれないと説明しました。
「これらの研究は、フラビウイルス感染を理解し、治療し、予防するのに役立ち、主要なグローバル公衆衛生ニーズに対処するかもしれません」と彼女は述べています。
