ストレスが脳の「糖鎖」を破壊する？うつ病の新たな発症メカニズムを解明

C・ジャスティン・リー氏（C. Justin Lee）とイ・ボヨン氏（Boyoung Lee）が率いる研究チームは、タンパク質の異常な糖鎖修飾とうつ様行動を直接結びつける、脳内の新たな分子経路を特定しました。具体的には、慢性的なストレスが前頭前皮質にあるタンパク質に付着した糖鎖（O-グリカン）を破壊し、それによってうつ病が引き起こされるというものです。この研究成果は『Science Advances』誌に掲載され、治療抵抗性うつ病に対する標的療法の新たな可能性を開くものです。

うつ病は、心理的、環境的、遺伝的要因が複雑に絡み合って発症し、これまでにも多くの異なる病態メカニズムが報告されてきました。しかし、臨床で使用されている抗うつ薬のほとんどは、特にセロトニンを中心とした神経伝達物質の調節に焦点を当てています。これらの薬剤は、患者の約半数にしか効果がなく、胃腸障害や不安の悪化といった副作用を伴うこともしばしばです。この限界点が、神経伝達物質シグナル伝達以外の、脳内の新たな分子経路を探索する必要性を浮き彫りにしています。

研究者らは、タンパク質に小さな糖鎖が付着し、その構造と機能を変化させるプロセスである「糖鎖修飾」に注目しました。糖鎖修飾は、がん、ウイルス感染症、神経変性疾患など、様々な疾患における重要なメカニズムとして認識されてきました。その中でもO-糖鎖修飾は、細胞シグナル伝達や神経回路のバランス維持に役割を果たしますが、脳疾患への関与については最近研究が始まったばかりでした。

チームはまず、高性能質量分析法を用いて、健康なマウスの脳9領域におけるO-糖鎖修飾パターンを分析し、各領域が異なる糖鎖修飾の特徴を示すことを発見しました。次に、これらのパターンを慢性ストレス下にあるマウスの脳と比較したところ、前頭前皮質などの領域でO-糖鎖修飾に重大な変化が起きていることを明らかにしました。特に、タンパク質を安定化させるために糖鎖の末端にシアル酸を付加する「シアル酸修飾」の減少と、この修飾を媒介する酵素St3gal1の発現低下が観察されました。

この酵素がうつ様行動と直接関連しているかを確かめるため、研究者らは正常なマウスとストレス下のマウスの両方で、前頭前皮質のSt3gal1発現を操作しました。正常なマウスでSt3gal1の発現を抑制すると、ストレスがないにもかかわらず、意欲の喪失や不安の増大といったうつ様の症状を示しました。逆に、ストレス下のマウスでSt3gal1を増加させると、うつ様行動が緩和されました。これらの結果は、St3gal1の減少が、うつ症状を直接誘発し調節する鍵となる分子要因であることを特定するものです。

さらなるタンパク質解析と電気生理学的実験により、St3gal1の減少が、シナプス接着タンパク質であるニューレキシン2（NRXN2: neurexin 2）を含むシナプス分子の糖鎖構造を不安定にし、通常は脳回路のバランス維持を助ける抑制性ニューロンの機能を損なうことが示されました。言い換えれば、糖鎖の小さな変化が、神経回路の接続と安定性の両方を同時に破壊し、最終的に脳の情動調節システムを崩壊させていたのです。

「この研究は、脳内の異常な糖鎖修飾がうつ病の発症に直接関連していることを示しています」とイ・ボヨン研究員は述べます。「神経伝達物質を超えた、新しい診断マーカーや治療標的を特定するための重要な足がかりを提供するものです。」

「うつ病は大きな社会的負担を強いていますが、現在の治療法には限界があります」とC・ジャスティン・リー（IBSのDirector）は付け加えました。「この成果は、うつ病治療だけでなく、PTSD（心的外傷後ストレス障害: Post-Traumatic Stress Disorder）や統合失調症といった他の精神疾患にも応用され、より広範な治療戦略への道を開く可能性があります。」

この研究成果は、AAAS（米国科学振興協会: American Association for the Advancement of Science）の学際的ジャーナルである『Science Advances』誌に、2025年10月3日付でオンライン掲載されました。このオープンアクセスの論文タイトルは「Abnormal O-Glycan Sialylation in the mPFC Contributes to Depressive-Like Behaviors in Male Mice（mPFCにおける異常なO-グリカンシアル酸修飾が雄マウスのうつ様行動に寄与する）」です。

[News release] [Science Advances article]