糖尿病治療の新たな鍵は、私たちの「腸」の中にありました。それも、血液中には決して入ってこない、腸内細菌だけが作り出す謎の分子が、これまで見過ごされてきた「センサー」を刺激することで、血糖値を下げるホルモンの分泌を促していたのです。この発見は、体の中から代謝を操る、全く新しい治療戦略への扉を開くかもしれません。腸から吸収されない細菌代謝物が、2型糖尿病におけるインスリン分泌を増強するための、安全で腸を標的とした戦略を提供します。
血流に乗ることなく腸内にとどまる微生物由来の分子が、人体が血糖をコントロールする方法を再プログラムする鍵を握っている可能性があります。2025年5月29日に学術誌『Cell』に掲載された画期的な研究、「A Microbial Amino-Acid-Conjugated Bile Acid, Tryptophan-Cholic Acid, Improves Glucose Homeostasis Via the Orphan Receptor MRGPRE（微生物アミノ酸抱合胆汁酸であるトリプトファン-コール酸は、オーファン受容体MRGPREを介して糖恒常性を改善する）」において、北京大学と山東大学の研究者たちは、これまで認識されていなかった腸内細菌産生の胆汁酸であるトリプトファン抱合コール酸（Trp-CA）が、腸のホルモン分泌細胞にある長らく忘れられていた受容体MRGPREを活性化し、強力なグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）応答を引き起こすことを明らかにしました。シャオ・ユー（Xiao Yu）、リノン・ジー（Linong Ji）、ヤンリー・パン（Yanli Pang）、ジンペン・スン（Jin-Peng Sun）、そしてチャンタオ・ジャン（Changtao Jiang）の各氏が主導したこの研究は、血流に入ることなく糖尿病マウスの耐糖能を改善する、腸に限定されたシグナル伝達軸を解明し、微生物叢が駆動する新しい代謝調節戦略を提案しています。
新しいクラスの胆汁酸の出現
伝統的に肝臓で合成され、グリシンやタウリンと抱合される胆汁酸は、現在では腸内微生物によってより多様な形に改造されることが知られています。その中で、微生物アミノ酸抱合胆汁酸（MABA）は最近発見されたクラスであり、その生理学的な関連性は不明なままでした。80人の便サンプルを用いたノンターゲットメタボロミクス解析により、研究チームは、2型糖尿病（T2D）患者で最も著しく減少しているMABAとしてTrp-CAを特定しました。そのレベルは空腹時血糖値、HbA1c、およびBMIと逆相関しており、潜在的な調節的役割が浮き彫りになりました。
局所的なシグナル、全体的な効果
糖尿病マウスに経口投与すると、Trp-CAは初期段階で体重に影響を与えることなく、耐糖能とインスリン感受性を有意に改善しました。重要なことに、Trp-CAは血流中にはほとんど存在せず、その局所的で腸に限定された活性が確認されました。これらの代謝上の利点は無菌マウスでは完全に失われ、この化合物の微生物由来であることが実証されました。
その作用機序を決定するため、チームは腸で高発現している100の候補Gタンパク質共役受容体（GPCR）をスクリーニングしました。驚くべきことに、いわゆる「かゆみ受容体」ファミリーのオーファン受容体であるMRGPREが、Trp-CAに応答する唯一の標的として浮上しました。これまで代謝研究では見過ごされてきましたが、MRGPREは、主要なインスリン分泌促進ホルモンであるGLP-1を分泌する役割を担う腸管内分泌L細胞に豊富に存在します。
二重の経路、一つのホルモン出力
Trp-CAは、MRGPREに結合した後、収束する2つの細胞内経路を通じてGLP-1の分泌を刺激します。
Gαs–サイクリックAMP（cAMP）経路：ホルモン放出を促進する古典的なシグナル伝達カスケード。
新たに同定されたβ-アレスチン-1–アルドラーゼA（ALDOA）経路：β-アレスチン-1がALDOAのリン酸化を介在し、解糖系とATP産生を増強することで、GLP-1の出力を増幅する。
MRGPRE、β-アレスチン-1、またはALDOAを遺伝的に欠失させると、in vitroおよびin vivoモデルの両方でTrp-CAの効果が消失し、このシグナル伝達カスケードの各要素の必要性が確認されました。
改良プロバイオティクスによる体内生産
Trp-CAが腸内でどのように生成されるかを探るため、チームは98株のヒト腸内細菌をスクリーニングしました。4株のビフィズス菌、特にB. animalis subsp. lactisが、その胆汁酸塩ヒドロラーゼ/トランスフェラーゼ（BSH/T）酵素を介して強力なTrp-CA生産を示しました。これらの天然株、またはBSH/Tを発現するよう遺伝子操作された大腸菌を定着させたマウスは、Trp-CAレベルの回復、GLP-1の上昇、および血糖コントロールの改善を示しました――ただし、これは腸組織でMRGPREが発現している場合に限られました。
全身曝露のない治療の可能性
全身性の副作用（掻痒感など）による忍容性の低さに悩まされる多くの胆汁酸ベースの治療法とは異なり、Trp-CAは腸特異的な作用機序を提供します。その低い吸収率と限定的な組織分布は、代謝性疾患、特にT2Dにおけるより安全な長期使用を可能にするかもしれません。
さらに、内因性のGLP-1分泌を誘発することで、Trp-CAは高価な外因性GLP-1アナログの必要性を回避し、生理学的に調和がとれ、潜在的により持続可能な治療法を提供する可能性があります。
限界と今後の展望
受容体の凝集により、Trp-CA–MRGPRE複合体の高解像度クライオ電子顕微鏡イメージングは達成できませんでした。しかし、著者らは構造モデリング、分子動力学シミュレーション、および受容体の変異導入を通じて相互作用を検証しました。
他のMABA、あるいは新規の微生物代謝物が、MRGPREや類似のオーファンGPCRに作用する可能性は残っています。将来の研究では、微生物の化学作用によって駆動される広範な腸-ホルモンシグナル伝達ネットワークが明らかになり、代謝性および内分泌性疾患へのアプローチ方法が再形成されるかもしれません。
結論
この研究は、Trp-CAを腸に限定された代謝シグナルとして、またMRGPREをその専用の受容体として紹介し、深遠な治療ポテンシャルを持つ、これまで知られていなかった腸-ホルモン軸を明らかにしました。全身性の薬剤ではなく、微生物叢由来の分子や遺伝子操作されたプロバイオティクスによって活性化される、身体自身のホルモンフィードバックループを利用することで、研究者たちは糖尿病およびそれ以降の疾患に対する新世代の精密な腸標的治療法への道を切り開いているのかもしれません。
