糖尿病予備軍、あるいはすでに診断されているあなた。その原因は、血液検査の数値だけではわからない、あなたの「筋肉」の中に刻まれているかもしれません。血糖値よりも正確に体の状態を映し出す「筋肉の分子サイン」を読み解くことで、病気の超早期発見や、一人ひとりに最適化された治療法の開発が可能になるかもしれない――そんなプレシジョン・メディシン（精密医療）の未来を拓く、画期的な研究成果が発表されました。
国際的な研究チームが、ヒトの骨格筋の包括的な分子アトラスを公開し、インスリン抵抗性の生物学的な多様性について、これまでにない洞察を提供しました。この画期的な研究は、2025年5月27日に科学誌『Cell』にオープンアクセスで掲載されました。論文のタイトルは「Personalized Molecular Signatures of Insulin Resistance and Type 2 Diabetes（インスリン抵抗性と2型糖尿病の個別化された分子シグネチャー）」で、筆頭著者のイェッペ・ケアゴー氏（Jeppe Kjærgaard）、責任著者のアンナ・クルーク教授（Prof. Anna Krook、スウェーデン・カロリンスカ研究所）およびアトゥール・S・デシュムク教授（Prof. Atul S. Deshmukh、デンマーク・コペンハーゲン大学）が主導しました。
研究チームは、高度な質量分析法（DIA-PASEF）を用いて120人以上の男女の筋肉生検を分析し、3,000以上のタンパク質と15,000以上のリン酸化部位をプロファイリングしました。その結果、血糖値やHbA1cといった従来の臨床指標よりも、筋肉組織の空腹時の分子シグネチャーの方が、インスリン感受性をより確実に予測できることが示されました。これは、診断と治療に大きな影響を与える発見です。
一つの病気ではなく、多様な生物学
2型糖尿病は通常、血糖値の上昇に基づいて診断されますが、この研究は単一の疾患モデルという考え方に異議を唱えます。糖尿病患者の中には、非糖尿病の参加者よりも高いインスリン感受性を示す人もおり、血糖値だけでなく、分子プロファイルこそがインスリン抵抗性をより正確に反映していることが明らかになりました。
チームの深層的なフェノタイピングアプローチは、診断上のサブグループ内でさえも、広範なスペクトラムにわたる骨格筋の分子的な多様性とインスリン感受性を結びつけました。特に、空腹時のリン酸化プロテオームは、インスリン刺激下の測定値を上回り、全身のインスリン応答を予測する上で優れた性能を示しました。
AMPKγ3のリン酸化：ヒト特異的な抵抗性のサイン
本研究の最も驚くべき発見の一つは、AMP活性化プロテインキナーゼのサブユニットであるAMPKγ3上のリン酸化部位（S65）が、インスリン抵抗性と最も強力に相関する分子マーカーであると特定されたことです。この部位はホモ・サピエンスに特有であり、チンパンジーでさえ見られなかったことから、その進化的な新しさが強調されます。
このリン酸化は、これまで糖尿病の病態に関与することが示唆されていたp38/JNK経路の下流にあるキナーゼ、MAPKAPK2によって制御されていることが示されました。MAPKAPK2を阻害すると、AMPKγ3のS65リン酸化が減少し、筋肉細胞におけるインスリン駆動のグリコーゲン貯蔵が回復したことから、治療介入のための新たな筋肉特異的な標的が特定されました。
インスリン抵抗性における選択的なシグナル伝達の破綻
インスリン抵抗性ではシグナル伝達が全体的に機能不全に陥るという考えとは対照的に、本研究は選択的な障害を明らかにしました。重度の抵抗性を持つ個人でさえ、インスリン刺激によるAKTシグナル伝達は大部分が保たれていました。対照的に、mTORおよびAMPK関連経路は進行的な破綻を示し、インスリンシグナル伝達の異なる経路が異なる閾値で劣化することを示唆しています。
この区別は臨床的に重要です。これは、治療法が、温存されている経路には不要または効果がない可能性のある画一的なインスリン感受性改善戦略を適用するのではなく、特定のシグナル伝達経路の回復を目指すべきであることを示唆しています。
男女差：異なる筋肉プロファイル、共通のメカニズム
性別で分類された筋肉プロテオームのアトラスを構築することで、チームは明確な生物学的パターンを観察しました。
・男性の筋肉は、酸化的代謝およびグルコース酸化に関与するタンパク質のレベルが高かった。
・女性、特に閉経後の女性は、脂質の処理および貯蔵に関わるタンパク質のレベルが高かった。
しかし、これらのベースラインの違いにもかかわらず、インスリン抵抗性の分子メカニズムは男女間でほぼ共通していました。これは、リン酸化プロテオームの特徴に基づいた標的治療が、男女両方で同様に機能する可能性を示唆しています。
分子診断と個別化治療に向けて
これらの発見がもたらす意味は大きいです。筋肉ベースの分子シグネチャー、特に空腹時に測定することで、臨床医は高血糖が発現する前にインスリン抵抗性を特定し、より早期で個別化された介入を可能にするかもしれません。
特に有望な応用の一つは、AMPKγ3を標的とする治療薬の開発にあります。これにより、骨格筋特異的にインスリン感受性を高め、肝臓や脂肪組織での標的外効果を最小限に抑えることができる可能性があります。
注意点と次のステップ
この研究は包括的ですが、著者らはいくつかの限界も認めています。コホートには若い女性が含まれておらず、潜在的な生活習慣や遺伝的な交絡因子が完全には考慮されていないため、結果の一般化可能性に影響を与える可能性があります。さらに、観察研究であるため、因果関係を確立することはできません。
それでもなお、完全なプロテオームデータセット（PRIDE: PXD049129）と付随するオープンソースコードは公開されており、より広範な科学コミュニティによる再現、改良、そして臨床への応用への道を開いています。
結論：糖尿病研究におけるパラダイムシフト
この研究は、私たちがインスリン抵抗性をどのように理解するかについて、臨床症状から定量可能な分子的表現型へと、根本的な転換をもたらします。骨格筋のリン酸化プロテオームプロファイルが、血糖値検査だけよりも鮮明な代謝健康の状態を示すことを明らかにすることで、この研究は新世代の精密診断と組織特異的治療の舞台を整えます。
著者らが結論付けるように、「インスリン抵抗性は0か1かの状態ではない。それは筋肉自体に刻まれたスペクトラムであり、そして今、私たちは初めてそのコードを読むことができるようになったのです」。
