UCLAの研究者たちとその同僚たちは、食事由来のコレステロールが血液に放出される前に腸で処理される複雑なプロセスにおいて、これまで知られていなかった段階を記述しました。これはコレステロール治療の新たな標的経路を明らかにする可能性があります。既存の薬やスタチンはプロセスの一部に影響を与えますが、UCLAの研究室で研究されている実験的な薬は、新たに発見された経路を特に標的とするようです。これにより、コレステロール管理ツールボックスに新しいアプローチが加わる可能性があります。
「私たちの結果は、Asterファミリーの特定のタンパク質が、コレステロールの吸収と取り込みプロセスを進める上で重要な役割を果たしていることを示しています」と、病理学および臨床化学のUCLA教授であり研究者であるピーター・トントノズ博士（Peter Tontonoz ,PhD）は述べています。彼は2023年11月10日にScience誌に掲載された論文の主要な著者です。「Aster経路は、腸のコレステロール吸収を制限し、血漿コレステロールのレベルを減少させるための魅力的な標的である可能性があります。」と述べています。
Science誌の論文のタイトルは「Aster依存性非小胞輸送による食事性コレステロール摂取の促進」（Aster-Dependent Nonvesicular Transport Facilitates Dietary Cholesterol Uptake）です。
食物からのコレステロールは、腸の内面を覆う細胞 – エンテロサイト – によって吸収され、最終的に血液に達する小滴に処理されます。しかし、この旅は多段階のプロセスを経ます。
自由コレステロールは、細胞のプラズマ膜 – 細胞の外部境界 – にあるNPC1L1というタンパク質によって引き込まれます。その後、細胞内の別の膜状ネットワーク、小胞体に移動しなければなりません。ここでACAT2という酵素が、輸送用の包装と処理の準備をするためのエステル化というプロセスにコレステロールを準備します。
科学者たちは、コレステロールがACAT2によって作用されるために小胞体にどのように到達するかをこれまで知りませんでした。この研究では、研究者たちはコレステロールを結合し、膜から膜への移動を助けることで知られているAsterタンパク質ファミリーを調査しました。
「NPC1L1を介して細胞内に入るコレステロールが、エステル化およびコレステロール合成の調節のために小胞体にどのように到達するかは、長年の謎でした」とトントノズ博士は述べています。「私たちは、Asterタンパク質ファミリーの2つのメンバー、Aster-Bと-Cが、NPC1L1とACAT2の間のリンクを提供することを示しました。これらのタンパク質がプラズマ膜に付着することにより、コレステロールの小胞体への輸送が促進されます。」
NPC1L1が重要な役割を果たしていることは以前から理解されていましたが、この研究によりプロセスは明確な段階に分けられました。NPC1L1が腸からエンテロサイトにコレステロールを引き出すと、Asterタンパク質のリクルートが引き起こされます。
「私たちは、NPC1L1とAsterズが、食事性コレステロールを腸管腔からエンテロサイトの小胞体（ER）へと運ぶために、連続した非冗長な役割を果たしていることを示しました」と著者たちは記述しています。
さらに、研究者たちは、Asterタンパク質がコレステロールレベルの管理のための新しい治療標的を提供する可能性があることを発見しました。Aster-Bおよび-Cの作用がブロックされると、細胞内のコレステロール貯蔵は減少し、コレステロールの処理が妨げられます。
既存の薬であるエゼチミブはNPC1L1を標的とし、ACAT2の活動を阻害し、コレステロール吸収を減少させます。これは時々、血中コレステロールを減少させるためにスタチンと併用されます。しかし、エゼチミブはAsterズに十分結合せず、すべてのコレステロール輸送を防ぐことはありません。しかし、研究チームは、AI-3dと呼ばれる小分子の実験的な薬を特定しました。この薬はAster-A、-B、および-Cを強力に阻害します。マウスおよびヒト細胞の一連の研究で、研究者たちは、この薬がAsterズの効果を直接標的とすることにより、コレステロールの吸収を抑制することを発見しました。
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